- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT02573896
Imunoterapia de Neuroblastoma Refratário Recidivante com Células NK Expandidas
Um Estudo de Escalonamento de Dose de Fase I de Células Natural Killer (NK) Expandidas Autólogas para Imunoterapia de Neuroblastoma Refratário Recidivante com Dinutuximabe +/- Lenalidomida
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo NANT determinará a dose máxima tolerada (MTD) de células assassinas naturais expandidas (NK) autólogas quando combinadas com a dosagem padrão de dinutuximabe e avaliará a viabilidade de adicionar lenalidomida na dose recomendada de Fase II das células NK expandidas com dinutuximabe, para tratamento de crianças com neuroblastoma refratário ou recorrente.
O dinutuximabe é um anticorpo quimérico contra GD2, que é expresso na maioria das células de neuroblastoma. Foi demonstrado que aumenta o EFS e OS em pacientes com neuroblastoma de alto risco quando administrado após transplante autólogo de células-tronco em combinação com GM-CSF subcutâneo e IL-2 intravenoso, seguido de isotretinoína. A lenalidomida foi estudada em crianças com tumores sólidos e pode ser administrada com segurança a pacientes com base em 2 estudos anteriores em crianças. Também demonstrou ter efeitos imunomoduladores e é sinérgico com o dinutuximabe. A lenalidomida também é um agente oral que pode ser administrado em ambiente ambulatorial. As células natural killer são linfócitos do sistema imunológico inato que têm a capacidade de reconhecer e matar células malignas, incluindo o neuroblastoma. Tanto o dinutuximab como a lenalidomida exercem parte do seu efeito anticancerígeno através da ativação de células natural killer. Os pacientes receberam estes em combinação no estudo NANT 2011-04, onde a segurança e o efeito imunomodulador foram estabelecidos. O nível de dose proposto neste estudo é baseado nesses dados. As células assassinas naturais são disfuncionais e em número baixo em muitos pacientes com câncer, e o número e a função são ainda mais suprimidos pela quimioterapia e radiação. Os investigadores levantam a hipótese de que as células NK autólogas podem ser expandidas e ativadas ex vivo e readministradas para restaurar o número e a função e, em combinação com lenalidomida e dinutuximabe, fornecerão um efeito antitumoral em pacientes com neuroblastoma recidivante ou refratário.
Os investigadores determinarão a viabilidade da expansão centralizada, criopreservação e distribuição de células NK autólogas. Os investigadores determinarão então a dose máxima tolerada avaliando as toxicidades das células NK expandidas autólogas administradas com dinutuximabe; avaliando as toxicidades, efeitos citocinéticos e imunomoduladores, os investigadores selecionarão a dose recomendada da Fase II da combinação de dois agentes após o escalonamento da dose das células NK e, em seguida, adicionarão lenalidomida à combinação para estabelecer a combinação de três agentes.
Citocinética (persistência de células NK infundidas) e estudos de função imunológica serão necessários para todos os pacientes incluídos neste estudo. Além da avaliação de rotina da resposta, a quantificação da detecção de células tumorais raras no sangue e na medula óssea usando TLDA também fornecerá outra medida da possível eficácia antitumoral para apoiar a justificativa do esquema final escolhido.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027-0700
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
- UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago Comer Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- C.S Mott Children'S Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-4318
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
- Cook Children's Healthcare System
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter menos ou igual a 30 anos de idade quando registrados no estudo
- Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.
- Os pacientes devem ter um histórico de neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco COG no momento do registro no estudo. Pacientes inicialmente considerados de risco baixo ou intermediário, mas depois reclassificados como de alto risco também são elegíveis.
Todos os pacientes devem ter pelo menos um dos seguintes
a) Doença recorrente/progressiva: após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco em qualquer momento antes da inscrição, independentemente da resposta à terapia de primeira linha b) Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco b1) Doença refratária - a melhor resposta global de ausência de resposta/doença estável desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco e pelo menos 4 ciclos de terapia de indução. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.
b2) Doença persistente - uma melhor resposta geral sem resposta parcial desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco e pelo menos 4 ciclos de terapia de indução. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.
Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes (as lesões podem ter recebido radioterapia prévia, desde que atendam aos outros critérios listados abaixo):
- Para doença recorrente/progressiva ou refratária, pelo menos um local ósseo ávido por MIBG.
- Para doença persistente, se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG, nenhuma biópsia é necessária. Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais de lesão óssea ávida por MIBG, a confirmação da biópsia de neuroblastoma ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição deve ser obtida a qualquer momento antes da inscrição.
- Para tumores não ávidos de MIBG, os pacientes devem ter pelo menos um local ávido de FDG e uma confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma a qualquer momento antes da inscrição de pelo menos um local ávido de FDG.
- Qualquer quantidade de células tumorais de neuroblastoma na medula óssea feita no momento da inscrição no estudo com base na morfologia de rotina com ou sem imunocitoquímica em pelo menos uma amostra de aspirados e biópsias bilaterais.
Pelo menos uma lesão de tecidos moles que atende aos critérios para uma lesão ALVO conforme definido por:
- TAMANHO: A lesão pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com um diâmetro maior ≥ 10 mm ou para linfonodos ≥ 15 mm no eixo curto. As lesões que atendem aos critérios de tamanho serão consideradas mensuráveis.
- Além do tamanho, uma lesão precisa atender a um dos seguintes critérios, exceto para pacientes com lesões parenquimatosas do SNC, que precisam apenas atender aos critérios de tamanho:
b1) Ávido por MIBG. Para pacientes com doença recorrente/progressiva ou refratária, nenhuma biópsia é necessária. Somente para pacientes com doença persistente: Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais de lesões ávidas por MIBG, então é necessária a confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição. Se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG, nenhuma biópsia será necessária.
b2) Tumores não ávidos de MIBG: Os pacientes devem ter pelo menos um sítio ávido de FDG e confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um sítio ávido de FDG-PET presente no momento da inscrição.
- Pelo menos uma lesão de tecido mole não alvo que não é mensurável, mas teve uma biópsia positiva para neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma ou é ávido por MIBG a qualquer momento antes da inscrição.
- Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas e um escore Lansky (≤16 anos) ou Karnofsky (>16 anos) de pelo menos 50.
- Terapia anterior 1. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes do registro no estudo.
2. Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo após a avaliação da doença ou dentro do período de tempo especificado antes do registro neste estudo como segue:
- Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido nas 2 semanas anteriores ao registro.
- Antineoplásicos biológicos - agentes não associados a contagens reduzidas de plaquetas ou ANC (incluindo retinóides): não devem ter sido recebidos nos 7 dias anteriores ao registro.
- Anticorpos monoclonais: devem ter recebido a última dose pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, mas não mais que 30 dias (com recuperação de quaisquer toxicidades associadas), antes da terapia de protocolo.
Terapia Celular (ex. células T modificadas, células NK, células dentríticas, etc.):
não deve ter recebido dentro de 3 semanas e resolução de todas as toxicidades.
- Radiação: não deve ter recebido radiação de pequeno porte nos 7 dias anteriores ao registro.
- Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas:
- IVIG
11) Todos os pacientes devem ter função orgânica adequada definida como:
- Função hematológica:
- Contagem absoluta de fagócitos (APC= neutrófilos e monócitos): ≥ 1000/µL
- Contagem absoluta de neutrófilos: ≥750/µL
- Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/µL
- Contagem de plaquetas: ≥ 50.000/µL, independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas em 1 semana)
- Hemoglobina ≥ 10 g/dL (pode transfundir)
Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam aos critérios de função hematológica acima.
- Função renal: Creatinina sérica ajustada à idade ≤ a 1,5 x normal para idade/sexo OU depuração de creatinina ou TFG maior ou igual a 60 cc/min/1,73m2
- Função hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x normal para a idade, E SGPT (ALT) 135 e SGOT (AST) ≤ 3 x limite superior do normal. Síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), se presente, deve ser estável ou melhorar clinicamente
- Função cardíaca: Fração de ejeção normal documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeo OU Fração de encurtamento normal documentada por ecocardiograma
Função Pulmonar: Sem dispnéia em repouso, sem necessidade de oxigênio.
12) Status Reprodutivo: Todas as mulheres pós-menarca devem ter um beta-HCG negativo. Homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante sua participação.
13) Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo coordenador do estudo antes do registro.
14) Os pacientes não podem receber nenhum outro agente anticancerígeno ou radioterapia durante a terapia de protocolo.
15) Capacidade de engolir pílulas
Critério de exclusão:
- Gravidez: O soro quantitativo B-HCG deve ser negativo em meninas pós-menarcas.
- As mulheres que amamentam não são elegíveis.
- Infecção ativa ou descontrolada
- Metástase do SNC.
- Hipersensibilidade à talidomida, incluindo história de eritema nodoso se caracterizada por erupção cutânea descamativa durante o uso de talidomida ou medicamentos similares (somente nível de dose 4).
- Paciente recusa participação no NANT 2004-05; a menos que a instituição tenha recebido isenção especial de registro obrigatório no NANT 2004-05 pelo NANT Operations Center.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células NK com Dinutuximabe e Lenalidomida
Os pacientes neste braço receberão uma dose designada de células NK no dia 5 e 17,5 mg/m2/dose de dinutuximab no dia 1-4.
Os pacientes no Nível de Dose 4 também receberão 25 mg/m2/dose de Lenalidomida durante o Dia -6 a 14 de tratamento.
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17,5 mg/m2/dia de dinutuximab serão administrados durante 4 dias consecutivos (dias 1-4 de cada ciclo) por perfusão intravenosa durante dez horas.
Outros nomes:
A dose designada de células NK será infundida no Dia 5 por gotejamento IV usando um conjunto de infusão Y com uma câmara sem filtro.
As células não devem ser administradas a uma taxa superior a 10 ml/kg/h (conforme determinado pela taxa de gotejamento ou pela taxa de injeção da seringa) e, se possível, não devem demorar mais de uma hora para o tempo total de infusão.
Outros nomes:
25 mg/m2/dia de Lenalidomida serão administrados no Nível de Dose 4, uma vez ao dia com ou sem comida por via oral nos dias -6 a +14.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Viabilidade de produção de células NK (menor nível de dose)
Prazo: Após a expansão celular, dia 4 da terapia de protocolo
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Proporção de pacientes cujo produto de células NK é de pelo menos 80% de 10^7 células NK por kg (células suficientes para administrar pelo menos 1 dose no nível de dose mais baixo).
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Após a expansão celular, dia 4 da terapia de protocolo
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Viabilidade de produção de células NK
Prazo: Após a expansão celular, dia 4 da terapia de protocolo
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Proporção de pacientes cujo produto de células NK é pelo menos 80% da dose planejada para uma dose
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Após a expansão celular, dia 4 da terapia de protocolo
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Determinação de MTD/RP2D
Prazo: todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Proporção de pacientes com qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou maior em qualquer curso
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todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Descrever toxicidades não hematológicas
Prazo: todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Proporção de pacientes com qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou maior em qualquer curso
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todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Descrever Toxicidades Hematológicas
Prazo: todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Proporção de pacientes com qualquer Grau 3 ou toxicidade hematológica maior em qualquer curso
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todas as toxicidades desde a inscrição até 30 dias após o término da terapia do protocolo
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Resposta geral
Prazo: Do dia 1 da terapia de protocolo até 30 dias após o término da terapia de protocolo
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Proporção de pacientes avaliáveis para resposta com uma melhor resposta geral de CR/CR-MD/PR
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Do dia 1 da terapia de protocolo até 30 dias após o término da terapia de protocolo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Araz Marachelian, MD, MS, Children's Hospital Los Angeles
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Neuroblastoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Lenalidomida
- Dinutuximabe
Outros números de identificação do estudo
- NANT 2013-01
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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