Immunoterapia del neuroblastoma refrattario recidivato con cellule NK espanse

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un'età inferiore o uguale a 30 anni al momento della registrazione allo studio
2. I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.
3. I pazienti devono avere una storia di neuroblastoma ad alto rischio secondo la classificazione del rischio COG al momento della registrazione dello studio. Sono ammissibili anche i pazienti inizialmente considerati a rischio basso o intermedio, ma poi riclassificati come ad alto rischio.

4. Tutti i pazienti devono avere almeno uno dei seguenti

   a) Malattia ricorrente/progressiva: dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea b) Nessuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio b1) Malattia refrattaria: la migliore risposta complessiva di nessuna risposta/malattia stabile dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio e almeno 4 cicli di terapia di induzione. Nessuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio.

   b2) Malattia persistente: una migliore risposta complessiva di nessuna risposta parziale dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio e almeno 4 cicli di terapia di induzione. Nessuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio.

5. I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti (le lesioni possono aver ricevuto una precedente radioterapia purché soddisfino gli altri criteri elencati di seguito):

   1. Per malattia ricorrente/progressiva o refrattaria, almeno un sito osseo avido di MIBG.
   2. Per la malattia persistente, se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG, non è necessaria alcuna biopsia. Se un paziente ha solo 1 o 2 siti di lesione ossea avidi di MIBG, è necessario ottenere la conferma bioptica del neuroblastoma o del ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di MIBG presente al momento dell'arruolamento in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.
   3. Per i tumori MIBG non avidi, i pazienti devono avere almeno un sito avido di FDG e una conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in qualsiasi momento prima dell'arruolamento da almeno un sito avido di FDG.
6. Qualsiasi quantità di cellule tumorali di neuroblastoma nel midollo osseo effettuata al momento dell'arruolamento nello studio sulla base della morfologia di routine con o senza immunocitochimica in almeno un campione da aspirati e biopsie bilaterali.

7. Almeno una lesione dei tessuti molli che soddisfi i criteri per una lesione TARGET come definita da:

   1. DIMENSIONE: la lesione può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con un diametro maggiore ≥ 10 mm, o per linfonodi ≥ 15 mm sull'asse corto. Le lesioni che soddisfano i criteri di dimensione saranno considerate misurabili.
   2. Oltre alle dimensioni, una lesione deve soddisfare uno dei seguenti criteri, ad eccezione dei pazienti con lesioni parenchimali del SNC che devono soddisfare solo i criteri di dimensione:

   b1) Avido di MIBG. Per i pazienti con malattia ricorrente/progressiva o refrattaria, non è richiesta alcuna biopsia. Solo per i pazienti con malattia persistente: se un paziente ha solo 1 o 2 siti di lesioni avide di MIBG, è necessario ottenere la conferma bioptica del neuroblastoma e/o del ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di MIBG presente al momento dell'arruolamento. Se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG, non è necessaria alcuna biopsia.

   b2) Tumori MIBG non avidi: i pazienti devono avere almeno un sito avido di FDG e conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di FDG-PET presente al momento dell'arruolamento.

8. Almeno una lesione dei tessuti molli non bersaglio che non è misurabile, ma ha avuto una biopsia positiva per neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma o è MIBG avido in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane e un punteggio Lansky (≤16 anni) o Karnofsky (>16 anni) di almeno 50.
10. Terapia precedente 1. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima della registrazione allo studio.

2. I pazienti non devono aver ricevuto le terapie indicate di seguito dopo la valutazione della malattia o entro il periodo di tempo specificato prima della registrazione a questo studio come segue:

1. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto entro 2 settimane prima della registrazione.
2. Agenti antineoplastici biologici non noti per essere associati a conta piastrinica ridotta o ANC (compresi i retinoidi): non devono essere stati ricevuti entro 7 giorni prima della registrazione.
3. Anticorpi monoclonali: devono aver ricevuto l'ultima dose per almeno 7 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia più lunga, ma non più di 30 giorni (con recupero di eventuali tossicità associate), prima della terapia del protocollo.

4. Terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dentritiche ecc.):

   non deve aver ricevuto entro 3 settimane e la risoluzione di tutte le tossicità.

5. Radiazioni: non deve aver ricevuto radiazioni di piccolo porto entro 7 giorni prima della registrazione.
6. Trapianto di cellule staminali emopoietiche:
7. IVIG

11) Tutti i pazienti devono avere un'adeguata funzione d'organo definita come:

- Funzione ematologica:

1. Conta assoluta dei fagociti (APC= neutrofili e monociti): ≥ 1000/µL
2. Conta assoluta dei neutrofili: ≥750/µL
3. Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/µL
4. Conta piastrinica: ≥ 50.000/µL, indipendente dalla trasfusione (nessuna trasfusione di piastrine entro 1 settimana)
5. Emoglobina ≥ 10 g/dL (possibile trasfusione)

6. I pazienti con malattia metastatica del midollo osseo nota saranno eleggibili per lo studio purché soddisfino i criteri di funzionalità ematologica di cui sopra.

   • Funzionalità renale: creatinina sierica aggiustata per età ≤ a 1,5 x normale per età/sesso OPPURE clearance della creatinina o GFR maggiore o uguale a 60 cc/min/1,73 m2
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 x normale per età, E SGPT (ALT) 135 e SGOT (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma. La sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS), se presente, deve essere stabile o migliorare clinicamente
   • Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione normale documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione del radionuclide MUGA OPPURE accorciamento frazionale normale documentato dall'ecocardiogramma

   • Funzione polmonare: nessuna dispnea a riposo, nessuna richiesta di ossigeno.

     12) Stato riproduttivo: tutte le femmine dopo il menarca devono avere un beta-HCG negativo. Gli uomini e le donne in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace per tutta la durata della loro partecipazione.

     13) I pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dal presidente dello studio prima della registrazione.

     14) I pazienti non possono ricevere altri agenti antitumorali o radioterapia durante la terapia del protocollo.

     15) Capacità di ingoiare pillole

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza: il siero quantitativo B-HCG deve essere negativo nelle ragazze che sono dopo il menarca.
2. Le donne che allattano non sono idonee.
3. Infezione attiva o incontrollata
4. Metastasi del SNC.
5. Ipersensibilità alla talidomide, inclusa storia di eritema nodoso se caratterizzata da rash desquamante durante l'assunzione di talidomide o farmaci simili (solo livello di dose 4).
6. Il paziente rifiuta la partecipazione a NANT 2004-05; a meno che all'istituto non sia stata concessa un'esenzione speciale dalla registrazione obbligatoria su NANT 2004-05 da parte del NANT Operations Center.