喘息の増悪と血管機能

背景と範囲: 喘息は一般に気道の病気であると考えられていますが、喘息患者は非喘息患者と比較して心血管疾患による死亡率が高くなるという重要な全身影響があります。 重度の喘息患者ではさらなるCVリスクが報告されており、肺機能の低下と心臓死との間には関連性があります。 現在まで、喘息の増悪と心血管リスクとの相互作用に関してはほとんど知られていない。

上腕血流媒介拡張（FMD）は、内皮機能を評価するための非侵襲的ツールとして使用されます。 上腕口蹄疫は冠動脈機能障害のある人では障害があり、従来の CV 危険因子よりも将来の CV イベントをより正確に予測することが示されています。 喘息患者は非喘息患者と比較して内皮機能が低下していることがこれまでに示されているが、根本的なメカニズムは不明である。

慢性全身性炎症は確立された危険因子であり、将来の心血管イベントの予測因子であり、喘息では全身性炎症のレベルが上昇し、疾患の重症度と関連していることが示されています。 全身性炎症は血管機能を直接損なう可能性がありますが、喘息発作が血管機能や心血管リスクにどのような影響を与えるかは不明です。 したがって、喘息の増悪に伴う心血管リスクの増加をより深く理解するために、この研究の最初の目的は、急性に増加した肺炎症が喘息患者の血管機能にどのような影響を与えるかを評価することです。

これまで、身体活動の不活発は全身性炎症の増加と関連していましたが、より高いレベルの身体活動は炎症や血管機能不全を軽減する可能性があります。 急激な運動は炎症性傷害に対する全身反応を調節することが示されており、より身体的に活動することは喘息の症状の改善と関連していますが、急激な運動が喘息悪化に対する全身反応に影響を与えるかどうかは不明です。 2 番目の目的は、喘息における急性肺炎症に対する全身および血管の反応に対する急性運動の影響を評価することです。

目的 1: 喘息における全身性炎症および血管機能に対する肺炎症および気管支収縮の急性影響を調べること。

方法と手順、目的 1: 概要: 喘息患者はスクリーニングと 3 つの試験を受け、試験ごとに連続 2 日 (1 日目と 2 日目) の朝に検査室に報告されます。 スクリーニング日は喘息の有無を確認するためのもので、気管支拡張薬（サルブタモール）の吸入前後の肺機能検査、運動負荷検査、心肺機能検査で構成されます。 1日目に、ベースラインの肺機能と血管機能が評価され、ベースラインの全身性炎症と肺炎症をそれぞれ評価するために、静脈血サンプルと呼気凝縮液も採取されます。 その後、参加者はマンニトールチャレンジ (トライアル 1)、メタコリンチャレンジ (トライアル 2)、またはプラセボ (生理食塩水) チャレンジ (トライアル 3) のいずれかを経験します。 チャレンジの 1 時間後に、別の一連の血管機能測定、および全身性および肺の炎症測定が行われます。 参加者は、血管機能と全身性炎症の追跡評価のため、各試験（2日目）の24時間後に戻ってくるよう求められます。 試験の順序はランダム化され、試験間のウォッシュアウトを考慮して 1 週間の間隔が設けられます。

肺機能：確立された臨床ガイドラインに従って、標準的な肺機能検査がすべての参加者によって実行されます。

肺炎症: 呼気凝縮液は RTube™ を使用して収集され、CRP のレベルと酸化ストレスのマーカーについて分析されます。

全身性炎症: 血清 CRP、IL-6、TNFα、硝酸塩および亜硝酸塩レベルの分析は、カルガリーの Eve Technologies に委託されます。

血管機能: 5 分間の前腕閉塞後の上腕動脈の流れ媒介拡張 (FMD) は、当社の超音波装置を使用して超音波画像診断によって測定されます。 口蹄疫は、閉塞が解除された直後にドップラー超音波を使用して判定されます。 二次結果は動脈硬化であり、これは頸動脈 - 大腿/上腕の脈波速度を使用して決定され、PWV は脈波伝播時間と記録部位間の脈波の移動距離の測定値から計算されます。

マンニトール、メタコリンおよびプラセボチャレンジ：マンニトールチャレンジは、喘息患者において気管支収縮に加えて肺炎症を誘発することが示されており、累積用量が 635 mg に達するまで、または体内の努力呼気量が減少するまで実施されます。最初の 1 秒 (FEV1) がベースライン値の 10% 以上。 気管支収縮が発生した場合は、ベースライン FEV1 の 5% 以内に自然に回復するまで、またはサルブタモール 4 吸入 (100 mg/吸入) を使用して回復するまで、FEV1 を 10 分ごとに監視します。 末梢酸素飽和度はテスト全体を通じて監視されます。 メタコリンチャレンジは、喘息患者において肺炎症を増加させることなく気管支収縮を引き起こすため、血管機能に対する気管支収縮と肺炎症の影響を区別するために使用されます。 メタコリンの吸入を除いて、確立されたガイドラインに従って実行されます（16 mg/mlのメタコリンが吸入されるか、FEV1が20％低下するまで濃度を段階的に増加させます）。同じプロトコルがメタコリンにも使用されます。チャレンジとプラセボのチャレンジ。 参加者にはテストの順序が分からなくなります。

目的 2: 急性肺炎症に対する全身性炎症反応および血管反応に対する急性運動の影響を評価すること。

方法と手順、目標 2: 概要: 目標 2 のデザインは、参加者が a) 運動とマンニトール吸入、b) 運動とプラセボ (生理食塩水)、c) のいずれかをランダムな順序で行うことを除いて、目標 1 のマンニトールチャレンジデーと同様です。 ) 休息してマンニトールを吸入する、または d) 休息してプラセボ (生理食塩水) を投与する。 目的 1 で測定した炎症マーカーに加えて、各時点 (ベースライン、チャレンジ後 1 時間、およびチャレンジ後 1 日) で血清中の抗炎症性サイトカイン IL-10 を測定します。

チャレンジ日の運動負荷は、スクリーニング日の心肺機能検査中に無酸素性閾値で達成された負荷よりも 25 ワット低い値に相当し、30 分間保持されます。 非活動的な日の場合、参加者はテスト前の 48 時間、いかなる運動や中程度から激しい身体活動も控えるよう求められます。 安静試験日には、参加者は運動と同じ時間に研究室に出勤し、代わりに運動期間と同じ時間は静かに休みます。