Astma-exacerbaties en vasculaire functie

ACHTERGROND & SCOPE: Hoewel astma over het algemeen wordt beschouwd als een ziekte van de luchtwegen, zijn er belangrijke systemische gevolgen waardoor mensen met astma meer kans hebben om te overlijden aan cardiovasculaire (CV) aandoeningen in vergelijking met niet-astmapatiënten. Bij mensen met ernstige astma zijn extra CV risico's gemeld en er is een verband tussen vermindering van de longfunctie en hartdood. Tot op heden is er weinig bekend over de interactie tussen astma-exacerbaties en CV risico.

Brachiale flow-gemedieerde dilatatie (FMD) wordt gebruikt als een niet-invasief hulpmiddel om de endotheliale functie te evalueren. Brachiale FMD is aangetast bij mensen met coronaire disfunctie en het is aangetoond dat het toekomstige CV events beter voorspelt dan traditionele CV risicofactoren. Van mensen met astma is eerder aangetoond dat ze een verminderde endotheliale functie hebben in vergelijking met niet-astmapatiënten, maar de onderliggende mechanismen zijn onduidelijk.

Chronische systemische ontsteking is een gevestigde risicofactor en voorspeller van toekomstige CV events, en het is aangetoond dat niveaus van systemische ontsteking verhoogd zijn bij astma en gerelateerd zijn aan de ernst van de ziekte. Hoewel systemische ontsteking de vasculaire functie direct kan aantasten, is het niet bekend hoe een astma-aanval de vasculaire functie en het CV risico kan beïnvloeden. Om een ​​beter begrip te krijgen van de verhoogde CV risico's geassocieerd met astma-exacerbaties, is het eerste doel van deze studie dus om te evalueren hoe acuut verhoogde longontsteking de vasculaire functie beïnvloedt bij mensen met astma.

Fysieke inactiviteit is eerder in verband gebracht met verhoogde systemische ontsteking, terwijl hogere niveaus van fysieke activiteit ontstekingen en vasculaire disfunctie kunnen verminderen. Er is aangetoond dat acute inspanning de systemische reacties op ontstekingsaanvallen moduleert, en fysiek actiever zijn wordt geassocieerd met betere astmasymptomen, maar of acute inspanning de systemische reacties op astma-exacerbaties beïnvloedt, is onbekend. Het tweede doel is het bepalen van de invloed van acute inspanning op de systemische en vasculaire reacties op acute longontsteking bij astma.

DOELSTELLING 1: Onderzoek naar de acute impact van longontsteking en bronchoconstrictie op systemische ontsteking en vasculaire functie bij astma.

METHODEN & PROCEDURES, doelstelling 1: Hoofdlijnen: Astmapatiënten ondergaan een screening en drie onderzoeken waarvoor ze zich in de ochtend van twee opeenvolgende dagen (dag 1 en dag 2) per onderzoek bij het laboratorium zullen melden. De screeningsdag is bedoeld om de aanwezigheid/afwezigheid van astma vast te stellen en zal bestaan ​​uit longfunctietesten voor en na inhalatie van een bronchodilatator (Salbutamol), een inspanningsuitdaging en een cardiopulmonale fitheidstest. Op dag 1 worden de basislijn longfunctie en vasculaire functie geëvalueerd, en veneuze bloedmonsters en uitgeademde ademcondensaat zullen ook worden verkregen voor evaluatie van respectievelijk basislijn systemische en longontsteking. De deelnemers ondergaan dan ofwel een mannitol-uitdaging (proef 1), een methacholine-uitdaging (proef 2) of een placebo-uitdaging (zoutoplossing) (proef 3). 1 uur na de provocatie zal nog een reeks vasculaire functiemetingen en metingen van systemische en pulmonale ontsteking worden uitgevoerd. De deelnemers zullen worden gevraagd om 24 uur na elke proef (dag 2) terug te komen voor een vervolgevaluatie van de vasculaire functie en systemische ontsteking. De volgorde van de proeven zal willekeurig zijn en ze zullen worden gescheiden door 1 week om uitspoeling tussen de tests mogelijk te maken.

Longfunctie: Een standaard longfunctietest zal worden uitgevoerd door alle deelnemers volgens vastgestelde klinische richtlijnen.

Longontsteking: Uitgeademde ademcondensaat wordt verzameld met behulp van RTube™ en geanalyseerd op niveaus van CRP en markers van oxidatieve stress.

Systemische ontsteking: de analyse van serum-CRP-, IL-6-, TNFα- en nitraten- en nitrietenniveaus zal worden uitbesteed aan Eve Technologies, Calgary.

Vasculaire functie: Flow-gemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis na 5 minuten occlusie van de onderarm wordt gemeten met echografie met behulp van ons ultrasone apparaat. FMD wordt onmiddellijk na het loslaten van de occlusie bepaald met behulp van Doppler-echografie. Het secundaire resultaat is arteriële stijfheid, die zal worden bepaald met behulp van halsslagader - femorale/brachiale pulsgolfsnelheid, en PWV zal worden berekend uit metingen van de pulstransittijd en de afstand die de puls aflegt tussen opnamelocaties.

Provocatie met mannitol, methacholine en placebo: Van provocaties met mannitol is aangetoond dat ze longontsteking veroorzaken naast bronchoconstrictie bij astmapatiënten en ze worden uitgevoerd totdat een cumulatieve dosis van 635 mg is verkregen of totdat er een vermindering is van het geforceerde expiratoire volume in de eerste seconde (FEV1) van ≥10% van de basislijnwaarden. Als bronchoconstrictie optreedt, wordt de FEV1 elke 10 minuten gecontroleerd tot spontaan herstel tot binnen 5% van de uitgangs-FEV1, of omgekeerd met 4 inhalaties (100 mg/puf) salbutamol. De perifere zuurstofverzadiging wordt tijdens de test gecontroleerd. Een methacholineprovocatie veroorzaakt bronchoconstrictie zonder toename van longontsteking bij astmapatiënten en zal worden gebruikt om onderscheid te maken tussen de effecten van bronchoconstrictie en longontsteking op de vasculaire functie. Behalve voor de inhalatie van methacholine, die zal worden uitgevoerd volgens vastgestelde richtlijnen (in oplopende concentraties totdat ofwel 16 mg/ml methacholine is geïnhaleerd, of er een verlaging van 20% in FEV1 is), zal hetzelfde protocol worden gebruikt voor de methacholine challenge en de placebo-challenges. De deelnemers zullen blind zijn voor de volgorde van de tests.

DOELSTELLING 2: De invloed evalueren van acute inspanning op systemische inflammatoire en vasculaire reacties op acute longontsteking.

METHODEN & PROCEDURES, doelstelling 2: Overzicht: Het ontwerp van doelstelling 2 zal vergelijkbaar zijn met de mannitol-uitdagingsdag in doelstelling 1, behalve dat de deelnemers in willekeurige volgorde ofwel a) oefenen en mannitol inademen, b) oefenen en placebo (zoutoplossing), c ) rust en inhaleer mannitol, of d) rust en placebo (zoutoplossing). Naast de ontstekingsmarkers gemeten in doelstelling 1, zal het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in serum worden gemeten op elk tijdstip (basislijn, 1 uur na prikkeling en 1 dag na prikkeling).

De trainingsbelasting op de uitdagingsdag komt overeen met 25 watt onder de bereikte werkbelasting bij de anaerobe drempel tijdens de cardiopulmonale conditietest op de screeningdag en wordt gedurende 30 minuten aangehouden. Voor de inactieve dag wordt de deelnemers gevraagd om gedurende 48 uur voorafgaand aan de test geen lichaamsbeweging en/of matige tot zware lichamelijke activiteit te verrichten. Op de rustproefdag meldt de deelnemer zich op hetzelfde tijdstip van de dag als voor de training in het laboratorium en rust in plaats daarvan rustig uit gedurende dezelfde duur als de trainingsperiode.