Astmaeksaserbasjoner og vaskulær funksjon

BAKGRUNN OG OMFANG: Mens astma generelt anses å være en sykdom i luftveiene, er det viktige systemiske konsekvenser som har predisponert personer med astma til å bli mer sannsynlig å dø av kardiovaskulær (CV) sykdom sammenlignet med ikke-astmatikere. Ytterligere CV-risiko er rapportert hos personer med alvorlig astma, og det er en sammenheng mellom reduksjon i lungefunksjon og hjertedød. Til dags dato er lite kjent med hensyn til interaksjonen mellom astmaforverringer og CV-risiko.

Brachial flow-mediert dilatasjon (FMD) brukes som et ikke-invasivt verktøy for å evaluere endotelfunksjonen. Brachial FMD er svekket hos personer med koronar dysfunksjon, og har vist seg å forutsi fremtidige CV-hendelser bedre enn tradisjonelle CV-risikofaktorer. Personer med astma har tidligere vist seg å ha nedsatt endotelfunksjon sammenlignet med ikke-astmatikere, men den(e) underliggende mekanismen(e) er uklare.

Kronisk systemisk betennelse er en etablert risikofaktor og prediktor for fremtidige CV-hendelser, og nivåer av systemisk betennelse har vist seg å være økt ved astma og å være relatert til sykdommens alvorlighetsgrad. Mens systemisk betennelse direkte kan svekke vaskulær funksjon, er det ukjent hvordan et astmaanfall kan påvirke vaskulær funksjon og CV-risiko. For å få en bedre forståelse av den økte CV-risikoen forbundet med astmaeksaserbasjoner, er det første målet med denne studien å evaluere hvordan akutt økt lungebetennelse påvirker vaskulær funksjon hos personer med astma.

Fysisk inaktivitet har tidligere vært assosiert med økt systemisk betennelse, mens høyere nivåer av fysisk aktivitet kan redusere betennelser og vaskulær dysfunksjon. Akutt trening har vist seg å modulere de systemiske responsene på inflammatoriske fornærmelser, og å være mer fysisk aktiv er assosiert med bedre astmasymptomer, men hvorvidt akutt trening påvirker de systemiske responsene på astmaforverringer er ukjent. Det andre målet er å vurdere påvirkningen av akutt trening på systemisk og vaskulær respons på akutt lungebetennelse ved astma.

MÅL 1: Å undersøke den akutte innvirkningen av lungebetennelse og bronkokonstriksjon på systemisk betennelse og vaskulær funksjon ved astma.

METODER OG PROSEDYRER, mål 1: Disposisjon: Astmatikere vil gjennomgå en screening og tre studier som de vil rapportere til laboratoriet for om morgenen i to påfølgende dager (dag 1 og dag 2) per forsøk. Screeningsdagen skal fastslå tilstedeværelse/fravær av astma og og vil bestå av lungefunksjonstesting før og etter inhalasjon av bronkodilatator (Salbutamol), og treningsutfordring og hjerte-lunge-kondisjonstest. På dag 1 vil baseline lungefunksjon og vaskulær funksjon bli evaluert, og venøse blodprøver og utåndet pustekondensat vil også bli innhentet for evaluering av henholdsvis baseline systemisk og lungebetennelse. Deltakerne vil deretter gjennomgå enten en mannitol-utfordring (forsøk 1), en metakolin-utfordring (forsøk 2), eller en placebo-utfordring (saltvann) (forsøk 3). 1 time etter utfordringen vil et nytt sett med målinger av vaskulær funksjon og systemiske og lungebetennelsesmålinger bli utført. Deltakerne vil bli bedt om å komme tilbake 24 timer etter hvert forsøk (dag 2) for en oppfølgingsevaluering av vaskulær funksjon og systemisk betennelse. Rekkefølgen på forsøkene vil bli randomisert og de vil bli adskilt med 1 uke for å tillate utvasking mellom prøvene.

Lungefunksjon: En standard lungefunksjonstest vil bli utført av alle deltakerne i henhold til etablerte kliniske retningslinjer.

Lungebetennelse: Utåndet pustkondensat vil bli samlet opp ved hjelp av RTube™ og analysert for nivåer av CRP og markører for oksidativt stress.

Systemisk betennelse: Analysen av serum-CRP, IL-6, TNFα og nitrat- og nitrittnivåer vil bli satt ut til Eve Technologies, Calgary.

Vaskulær funksjon: Strømningsmediert dilatasjon (FMD) av arterien brachialis etter 5 minutter med okklusjon av underarmen vil bli målt ultralydavbildning ved hjelp av vår ultralydmaskin. FMD vil bli bestemt ved hjelp av Doppler-ultralyd umiddelbart etter utløsning av okklusjonen. Det sekundære utfallet er arteriell stivhet, som vil bli bestemt ved å bruke carotis - femoral/brachial pulsbølgehastighet, og PWV vil bli beregnet fra målinger av pulspassasjetid og avstanden tilbakelagt av pulsen mellom registreringssteder.

Mannitol, metakolin og placebo-utfordring: Mannitol-utfordringer har vist seg å indusere lungebetennelse i tillegg til bronkokonstriksjon hos astmatikere og vil bli utført til enten en kumulativ dose på 635 mg er oppnådd eller til det er en reduksjon i det tvungne ekspirasjonsvolumet i første sekund (FEV1) på ≥10 % av grunnlinjeverdiene. Hvis bronkokonstriksjon oppstår, vil FEV1 overvåkes hvert 10. minutt inntil spontan restitusjon til innenfor 5 % av baseline FEV1, eller reversert ved bruk av 4 drag (100 mg/puff) Salbutamol. Perifer oksygenmetning vil bli overvåket gjennom hele testen. En metakolinutfordring forårsaker bronkokonstriksjon uten økning i lungebetennelse hos astmatikere og vil bli brukt til å skille mellom effektene av bronkokonstriksjon og lungebetennelse på vaskulær funksjon. Bortsett fra inhalering av metakolin, som vil bli utført i henhold til etablerte retningslinjer (i inkrementelle konsentrasjoner inntil enten 16 mg/ml metakolin har blitt inhalert, eller det er en 20 % reduksjon i FEV1), vil samme protokoll bli brukt for metakolinet utfordringen og placebo-utfordringene. Deltakerne vil bli blindet for rekkefølgen på testene.

MÅL 2: Å evaluere påvirkningen av akutt trening på systemiske inflammatoriske og vaskulære responser på akutt lungebetennelse.

METODER OG PROSEDYRER, mål 2: Disposisjon: Utformingen av mål 2 vil være lik Mannitol utfordringsdagen i mål 1, bortsett fra at deltakerne vil i tilfeldig rekkefølge enten a) trene og inhalere mannitol, b) trening og placebo (saltvann), c. ) hvile og inhalere mannitol, eller d) hvile og placebo (saltvann). I tillegg til de inflammatoriske markørene målt i mål 1, vil det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 bli målt i serum på hvert tidspunkt (grunnlinje, 1 time etter utfordring og 1 dag etter utfordring).

Treningsarbeidsbelastningen på utfordringsdagen vil tilsvare 25 watt under oppnådd arbeidsbelastning ved anaerob terskel under screeningdagen kardiopulmonal kondisjonstest og holdes i 30 minutter. For den inaktive dagen vil deltakerne bli bedt om å holde tilbake all trening og/eller moderat til tung fysisk aktivitet i 48 timer før testen. På prøvedagen vil deltakeren rapportere til laboratoriet på samme tid på dagen som for trening og i stedet hvile rolig i samme varighet som treningsperioden.