Riacutizzazioni asmatiche e funzione vascolare

CONTESTO E SCOPO: Mentre l'asma è generalmente considerata una malattia delle vie aeree, ci sono importanti conseguenze sistemiche che hanno predisposto le persone con asma ad avere maggiori probabilità di morire per malattie cardiovascolari (CV) rispetto ai non asmatici. Ulteriori rischi cardiovascolari sono stati segnalati nelle persone con asma grave ed esiste una relazione tra la riduzione della funzionalità polmonare e la morte cardiaca. Ad oggi, si sa poco riguardo all'interazione tra riacutizzazioni asmatiche e rischio CV.

La dilatazione mediata dal flusso brachiale (FMD) viene utilizzata come strumento non invasivo per valutare la funzione endoteliale. L'afta epizootica brachiale è compromessa nelle persone con disfunzione coronarica e ha dimostrato di prevedere i futuri eventi CV meglio dei tradizionali fattori di rischio CV. È stato precedentemente dimostrato che le persone con asma hanno una funzione endoteliale compromessa rispetto ai non asmatici, ma i meccanismi sottostanti non sono chiari.

L'infiammazione sistemica cronica è un fattore di rischio consolidato e predittore di futuri eventi CV, ed è stato dimostrato che i livelli di infiammazione sistemica sono aumentati nell'asma e sono correlati alla gravità della malattia. Mentre l'infiammazione sistemica può compromettere direttamente la funzione vascolare, non è noto come un attacco d'asma possa influenzare la funzione vascolare e il rischio cardiovascolare. Pertanto, per ottenere una migliore comprensione dell'aumento dei rischi CV associati alle riacutizzazioni dell'asma, il primo obiettivo di questo studio è valutare in che modo l'infiammazione polmonare acutamente aumentata influisca sulla funzione vascolare nelle persone con asma.

L'inattività fisica è stata precedentemente associata a un aumento dell'infiammazione sistemica, mentre livelli più elevati di attività fisica possono ridurre l'infiammazione e la disfunzione vascolare. È stato dimostrato che l'esercizio acuto modula le risposte sistemiche agli insulti infiammatori e che essere più attivi fisicamente è associato a migliori sintomi dell'asma, ma non è noto se l'esercizio acuto influenzi le risposte sistemiche alle riacutizzazioni dell'asma. Il secondo obiettivo è valutare l'influenza dell'esercizio acuto sulle risposte sistemiche e vascolari all'infiammazione polmonare acuta nell'asma.

OBIETTIVO 1: Esaminare l'impatto acuto dell'infiammazione polmonare e della broncocostrizione sull'infiammazione sistemica e sulla funzione vascolare nell'asma.

METODI E PROCEDURE, obiettivo 1: Schema: Gli asmatici saranno sottoposti a screening e tre prove per le quali si presenteranno al laboratorio la mattina di due giorni consecutivi (Giorno 1 e Giorno 2) per prova. Il giorno dello screening serve a stabilire la presenza/assenza di asma e consisterà in test di funzionalità polmonare prima e dopo l'inalazione di un broncodilatatore (Salbutamolo) e un test di esercizio e fitness cardiopolmonare. Il giorno 1, verranno valutate la funzione polmonare e la funzione vascolare al basale e verranno prelevati anche campioni di sangue venoso e condensato del respiro esalato per la valutazione dell'infiammazione sistemica e polmonare al basale, rispettivamente. I partecipanti verranno quindi sottoposti a una sfida al mannitolo (prova 1), a una sfida alla metacolina (prova 2) o a una sfida con placebo (soluzione salina) (prova 3). A 1 ora dopo la sfida, verrà eseguita un'altra serie di misurazioni della funzione vascolare e misurazioni dell'infiammazione sistemica e polmonare. Ai partecipanti verrà chiesto di tornare 24 ore dopo ogni prova (giorno 2) per una valutazione di follow-up della funzione vascolare e dell'infiammazione sistemica. L'ordine delle prove sarà randomizzato e saranno separate da 1 settimana per consentire il washout tra le prove.

Funzione polmonare: tutti i partecipanti eseguiranno un test di funzionalità polmonare standard secondo le linee guida cliniche stabilite.

Infiammazione polmonare: il condensato del respiro espirato sarà raccolto utilizzando RTube™ e analizzato per i livelli di CRP e marcatori di stress ossidativo.

Infiammazione sistemica: l'analisi dei livelli sierici di CRP, IL-6, TNFα e nitrati e nitriti sarà esternalizzata a Eve Technologies, Calgary.

Funzione vascolare: la dilatazione mediata dal flusso (FMD) dell'arteria brachiale dopo 5 minuti di occlusione dell'avambraccio verrà misurata mediante ecografia utilizzando la nostra macchina ad ultrasuoni. L'afta epizootica sarà determinata utilizzando l'ecografia Doppler immediatamente dopo il rilascio dell'occlusione. L'esito secondario è la rigidità arteriosa, che sarà determinata utilizzando la velocità dell'onda del polso carotideo-femorale/brachiale, e il PWV sarà calcolato dalle misurazioni del tempo di transito del polso e della distanza percorsa dal polso tra i siti di registrazione.

Test con mannitolo, metacolina e placebo: è stato dimostrato che i test con mannitolo inducono infiammazione polmonare oltre alla broncocostrizione negli asmatici e verranno eseguiti fino a quando non sarà stata ottenuta una dose cumulativa di 635 mg o fino a quando non si verificherà una riduzione del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) di ≥10% dei valori basali. Se si verifica broncocostrizione, il FEV1 sarà monitorato ogni 10 minuti fino al recupero spontaneo entro il 5% del FEV1 basale, o invertito utilizzando 4 puff (100 mg/puff) di salbutamolo. La saturazione periferica di ossigeno sarà monitorata durante tutto il test. Un test con metacolina provoca broncocostrizione senza un aumento dell'infiammazione polmonare negli asmatici e sarà utilizzato per separare gli effetti della broncocostrizione e dell'infiammazione polmonare sulla funzione vascolare. Fatta eccezione per l'inalazione di metacolina, che verrà eseguita secondo le linee guida stabilite (in concentrazioni incrementali fino a quando non saranno stati inalati 16 mg/ml di metacolina o si avrà una riduzione del 20% del FEV1), lo stesso protocollo sarà utilizzato per la metacolina sfida e le sfide del placebo. I partecipanti saranno all'oscuro dell'ordine delle prove.

OBIETTIVO 2: valutare l'influenza dell'esercizio acuto sulle risposte vascolari e infiammatorie sistemiche all'infiammazione polmonare acuta.

METODI E PROCEDURE, Obiettivo 2: Schema: Il design dell'Obiettivo 2 sarà simile alla giornata di sfida del mannitolo nell'Obiettivo 1, tranne per il fatto che i partecipanti in ordine casuale a) eserciteranno e inaleranno mannitolo, b) eserciteranno e placebo (soluzione salina), c ) riposo e inalare mannitolo, o d) riposo e placebo (soluzione salina). Oltre ai marcatori infiammatori misurati nell'Obiettivo 1, la citochina antinfiammatoria IL-10 sarà misurata nel siero ad ogni punto temporale (basale, 1 ora post-challenge e 1 giorno post-challenge).

Il carico di lavoro dell'esercizio nel giorno della sfida corrisponderà a 25 watt al di sotto del carico di lavoro raggiunto alla soglia anaerobica durante il test di idoneità cardiopolmonare del giorno di screening e sarà mantenuto per 30 minuti. Per il giorno inattivo, ai partecipanti verrà chiesto di sospendere qualsiasi esercizio e/o attività fisica da moderata a intensa per 48 ore prima del test. Nel giorno di prova di riposo, il partecipante riferirà al laboratorio alla stessa ora del giorno dell'esercizio e riposerà invece tranquillamente durante la stessa durata del periodo di esercizio.