Zaostrzenia astmy i czynność naczyń

TŁO I ZAKRES: Podczas gdy astma jest ogólnie uważana za chorobę dróg oddechowych, istnieją ważne konsekwencje ogólnoustrojowe, które predysponują osoby z astmą do większej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami bez astmy. Dodatkowe ryzyko sercowo-naczyniowe zgłaszano u osób z ciężką astmą i istnieje związek między zmniejszeniem czynności płuc a zgonem sercowym. Jak dotąd niewiele wiadomo na temat interakcji między zaostrzeniami astmy a ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Rozszerzanie zależne od przepływu w ramieniu (FMD) jest stosowane jako nieinwazyjne narzędzie do oceny funkcji śródbłonka. FMD ramienia jest upośledzona u osób z dysfunkcją wieńcową i wykazano, że lepiej przewiduje przyszłe zdarzenia sercowo-naczyniowe niż tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Wcześniej wykazano, że osoby z astmą mają upośledzoną funkcję śródbłonka w porównaniu z osobami bez astmy, ale podstawowy mechanizm (mechanizmy) są niejasne.

Przewlekły ogólnoustrojowy stan zapalny jest uznanym czynnikiem ryzyka i predyktorem przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a poziom ogólnoustrojowego stanu zapalnego jest zwiększony w astmie i ma związek z ciężkością choroby. Podczas gdy zapalenie ogólnoustrojowe może bezpośrednio upośledzać czynność naczyń, nie wiadomo, w jaki sposób atak astmy może wpływać na czynność naczyń i ryzyko sercowo-naczyniowe. Tak więc, aby lepiej zrozumieć zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe związane z zaostrzeniami astmy, pierwszym celem tego badania jest ocena, w jaki sposób nasilone zapalenie płuc wpływa na czynność naczyń u osób z astmą.

Brak aktywności fizycznej był wcześniej związany ze zwiększonym ogólnoustrojowym zapaleniem, podczas gdy wyższy poziom aktywności fizycznej może zmniejszyć stan zapalny i dysfunkcję naczyniową. Wykazano, że intensywny wysiłek fizyczny moduluje reakcje ogólnoustrojowe na stany zapalne, a większa aktywność fizyczna wiąże się z lepszymi objawami astmy, ale nie wiadomo, czy intensywny wysiłek fizyczny wpływa na reakcje ogólnoustrojowe na zaostrzenia astmy. Drugim celem jest ocena wpływu intensywnego wysiłku fizycznego na odpowiedź ogólnoustrojową i naczyniową na ostre zapalenie płuc w przebiegu astmy.

CEL 1: Zbadanie ostrego wpływu zapalenia płuc i skurczu oskrzeli na ogólnoustrojowe zapalenie i czynność naczyń w astmie.

METODY I PROCEDURY, cel 1: Zarys: Astmatycy zostaną poddani badaniu przesiewowemu i trzem próbom, na które będą zgłaszać się do laboratorium rano przez dwa kolejne dni (Dzień 1 i Dzień 2) na próbę. Dzień przesiewowy ma na celu ustalenie obecności/nieobecności astmy i składa się z badania czynności płuc przed i po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela (Salbutamolu), próby wysiłkowej i testu wydolności krążeniowo-oddechowej. Pierwszego dnia zostanie oceniona wyjściowa czynność płuc i czynność naczyniowa, a także zostaną pobrane próbki krwi żylnej i kondensatu wydychanego powietrza w celu oceny, odpowiednio, wyjściowego stanu zapalnego układowego i płucnego. Następnie uczestnicy przejdą prowokację mannitolem (Próba 1), prowokację metacholiną (Próba 2) lub prowokację placebo (sól fizjologiczna) (Próba 3). 1 godzinę po prowokacji zostanie wykonany kolejny zestaw pomiarów funkcji naczyniowych oraz pomiarów ogólnoustrojowego i zapalenia płuc. Uczestnicy zostaną poproszeni o powrót 24 godziny po każdej próbie (dzień 2) w celu dalszej oceny funkcji naczyń i ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Kolejność prób zostanie wybrana losowo i zostaną one oddzielone 1 tygodniem, aby umożliwić wypłukiwanie między testami.

Czynność płuc: Standardowe badanie czynności płuc zostanie przeprowadzone przez wszystkich uczestników zgodnie z ustalonymi wytycznymi klinicznymi.

Zapalenie płuc: Kondensat wydychanego powietrza zostanie zebrany za pomocą RTube™ i przeanalizowany pod kątem poziomów CRP i markerów stresu oksydacyjnego.

Zapalenie ogólnoustrojowe: Analiza poziomu CRP w surowicy, IL-6, TNFα oraz azotanów i azotynów w surowicy zostanie zlecona firmie Eve Technologies, Calgary.

Czynność naczyniowa: rozszerzenie tętnicy ramiennej zależne od przepływu (FMD) po 5 minutach niedrożności przedramienia zostanie zmierzone za pomocą naszego aparatu ultrasonograficznego. FMD zostanie określone za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej natychmiast po zwolnieniu okluzji. Wtórnym wynikiem jest sztywność tętnic, która zostanie określona na podstawie prędkości fali tętna w tętnicy szyjnej - udowej/ramiennej, a PWV zostanie obliczone na podstawie pomiarów czasu przejścia tętna i odległości przebytej przez tętno między miejscami rejestracji.

Prowokacja mannitolem, metacholiną i placebo: wykazano, że prowokacja mannitolem wywołuje zapalenie płuc oprócz skurczu oskrzeli u chorych na astmę i będzie wykonywana do czasu uzyskania dawki skumulowanej 635 mg lub do zmniejszenia natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundy (FEV1) ≥10% wartości wyjściowych. Jeśli wystąpi zwężenie oskrzeli, FEV1 będzie monitorowane co 10 minut, aż do samoistnego powrotu FEV1 do wartości w granicach 5% wartości wyjściowej lub odwrócenia za pomocą 4 dawek (100 mg/dmuchnięcie) salbutamolu. Nasycenie krwi obwodowej tlenem będzie monitorowane przez cały czas trwania testu. Prowokacja metacholiną powoduje skurcz oskrzeli bez wzrostu zapalenia płuc u astmatyków i zostanie wykorzystana do oddzielenia wpływu skurczu oskrzeli i zapalenia płuc na czynność naczyń. Z wyjątkiem inhalacji metacholiny, która będzie wykonywana zgodnie z ustalonymi wytycznymi (w zwiększających się stężeniach, aż do inhalacji 16 mg/ml metacholiny lub zmniejszenia FEV1 o 20%), ten sam protokół będzie stosowany do inhalacji metacholiny wyzwanie i wyzwania placebo. Uczestnicy zostaną zaślepieni na kolejność testów.

CEL 2: Ocena wpływu intensywnego wysiłku fizycznego na ogólnoustrojowe reakcje zapalne i naczyniowe na ostre zapalenie płuc.

METODY I PROCEDURY, cel 2: Zarys: Schemat Celu 2 będzie podobny do dnia prowokacji Mannitolem w Celu 1, z wyjątkiem tego, że uczestnicy będą w losowej kolejności a) ćwiczyć i wdychać mannitol, b) ćwiczyć i placebo (sól fizjologiczna), c ) odpoczynek i wdychanie mannitolu lub d) odpoczynek i placebo (sól fizjologiczna). Oprócz markerów zapalnych mierzonych w Celu 1, cytokina przeciwzapalna IL-10 będzie mierzona w surowicy w każdym punkcie czasowym (linia podstawowa, 1 godzina po prowokacji i 1 dzień po prowokacji).

Obciążenie wysiłkowe w dniu wyzwania będzie odpowiadać 25 watów poniżej obciążenia osiągniętego na progu beztlenowym podczas przesiewowego testu wydolności krążeniowo-oddechowej i będzie utrzymywane przez 30 minut. W przypadku dnia nieaktywnego uczestnicy zostaną poproszeni o wstrzymanie się od wszelkich ćwiczeń i/lub umiarkowanej lub ciężkiej aktywności fizycznej na 48 godzin przed badaniem. W dniu próbnego odpoczynku uczestnik zgłosi się do laboratorium o tej samej porze dnia, co w przypadku ćwiczeń i zamiast tego będzie spokojnie odpoczywał przez taki sam czas, jak w okresie ćwiczeń.