Astmaeksacerbationer og karfunktion

BAGGRUND OG OMFANG: Mens astma generelt anses for at være en sygdom i luftvejene, er der vigtige systemiske konsekvenser, som har disponeret mennesker med astma til at blive mere tilbøjelige til at dø af kardiovaskulær (CV) sygdom sammenlignet med ikke-astmatikere. Yderligere CV-risici er blevet rapporteret hos personer med svær astma, og der er en sammenhæng mellem nedsat lungefunktion og hjertedød. Til dato er der kun lidt kendt med hensyn til interaktionen mellem astma-eksacerbationer og CV-risiko.

Brachial flow-medieret dilatation (FMD) bruges som et ikke-invasivt værktøj til at evaluere endotelfunktionen. Brachial MMD er svækket hos mennesker med koronar dysfunktion og har vist sig at forudsige fremtidige CV-hændelser bedre end traditionelle CV-risikofaktorer. Personer med astma har tidligere vist sig at have nedsat endotelfunktion sammenlignet med ikke-astmatikere, men den eller de underliggende mekanismer er uklare.

Kronisk systemisk inflammation er en etableret risikofaktor og prædiktor for fremtidige CV-hændelser, og niveauer af systemisk inflammation har vist sig at være øget ved astma og at være relateret til sygdommens sværhedsgrad. Mens systemisk inflammation direkte kan forringe vaskulær funktion, er det ukendt, hvordan et astmaanfald kan påvirke vaskulær funktion og CV-risiko. For at opnå en bedre forståelse af de øgede CV-risici forbundet med astma-eksacerbationer, er det første formål med denne undersøgelse at evaluere, hvordan akut øget lungebetændelse påvirker vaskulær funktion hos personer med astma.

Fysisk inaktivitet har tidligere været forbundet med øget systemisk inflammation, mens højere niveauer af fysisk aktivitet kan reducere inflammation og vaskulær dysfunktion. Akut træning har vist sig at modulere de systemiske reaktioner på inflammatoriske fornærmelser, og at være mere fysisk aktiv er forbundet med bedre astmasymptomer, men hvorvidt akut træning påvirker de systemiske reaktioner på astmaeksacerbationer er ukendt. Det andet mål er at vurdere indflydelsen af ​​akut træning på de systemiske og vaskulære reaktioner på akut lungebetændelse ved astma.

MÅL 1: At undersøge den akutte påvirkning af lungebetændelse og bronkokonstriktion på systemisk inflammation og vaskulær funktion ved astma.

METODER OG PROCEDURER, mål 1: Skitse: Astmatikere vil gennemgå en screening og tre forsøg, for hvilke de vil rapportere til laboratoriet om morgenen i to på hinanden følgende dage (dag 1 og dag 2) pr. forsøg. Screeningsdagen skal fastslå tilstedeværelse/fravær af astma og og vil bestå af lungefunktionstest før og efter inhalation af en bronkodilatator (Salbutamol), samt en træningsudfordring og hjerte-lunge konditionstest. På dag 1 vil baseline lungefunktion og vaskulær funktion blive evalueret, og venøse blodprøver og udåndet kondensat vil også blive indhentet til evaluering af henholdsvis baseline systemisk og pulmonal inflammation. Deltagerne vil derefter gennemgå enten en mannitol-challenge (forsøg 1), en methacholin-challenge (forsøg 2) eller en placebo (saltvands-) challenge (forsøg 3). 1 time efter angrebet vil der blive udført endnu et sæt vaskulære funktionsmålinger og målinger af systemisk og lungebetændelse. Deltagerne vil blive bedt om at vende tilbage 24 timer efter hvert forsøg (dag 2) for en opfølgende evaluering af vaskulær funktion og systemisk inflammation. Rækkefølgen af ​​forsøgene vil blive randomiseret, og de vil blive adskilt med 1 uge for at give mulighed for udvaskning mellem prøverne.

Lungefunktion: En standard lungefunktionstest vil blive udført af alle deltagere i henhold til etablerede kliniske retningslinjer.

Lungebetændelse: Udåndet åndedrætskondensat vil blive opsamlet ved hjælp af RTube™ og analyseret for niveauer af CRP og markører for oxidativt stress.

Systemisk inflammation: Analysen af ​​serum-CRP, IL-6, TNFα og nitrat- og nitritniveauer vil blive outsourcet til Eve Technologies, Calgary.

Vaskulær funktion: Flow-medieret dilatation (FMD) af brachialisarterien efter 5 minutters underarmsokklusion vil blive målt ultralydsbilleddannelse ved hjælp af vores ultralydsmaskine. MKS vil blive bestemt ved hjælp af Doppler ultralyd umiddelbart efter frigivelsen af ​​okklusionen. Det sekundære resultat er arteriel stivhed, som vil blive bestemt ved hjælp af carotis - femoral/brachial pulsbølgehastighed, og PWV vil blive beregnet ud fra målinger af pulsens transittid og afstanden tilbagelagt af pulsen mellem registreringssteder.

Mannitol, methacholin og placebo challenge: Mannitol challenges har vist sig at inducere lungebetændelse ud over bronkokonstriktion hos astmatikere og vil blive udført indtil enten en kumulativ dosis på 635 mg er opnået, eller indtil der er en reduktion i det forcerede ekspiratoriske volumen i første sekund (FEV1) på ≥10 % af basislinjeværdierne. Hvis der opstår bronkokonstriktion, vil FEV1 blive overvåget hvert 10. minut indtil spontan genopretning til inden for 5 % af baseline FEV1, eller vendes med 4 pust (100 mg/pust) Salbutamol. Perifer iltmætning vil blive overvåget under hele testen. En methacholin-udfordring forårsager bronkokonstriktion uden en stigning i lungebetændelse hos astmatikere og vil blive brugt til at adskille mellem virkningerne af bronkokonstriktion og lungebetændelse på vaskulær funktion. Bortset fra inhalation af methacholin, som vil blive udført i henhold til fastlagte retningslinjer (i trinvise koncentrationer indtil enten 16 mg/ml methacholin er blevet inhaleret, eller der er en 20 % reduktion i FEV1), vil den samme protokol blive brugt for methacholinen udfordring og placebo-udfordringerne. Deltagerne vil blive blindet for rækkefølgen af ​​testene.

MÅL 2: At evaluere indflydelsen af ​​akut træning på systemiske inflammatoriske og vaskulære reaktioner på akut lungebetændelse.

METODER & PROCEDURER, mål 2: Skitse: Designet af mål 2 vil ligne Mannitol-udfordringsdagen i mål 1, bortset fra at deltagerne i tilfældig rækkefølge enten a) træner og inhalerer mannitol, b) træning og placebo (saltvand), c. ) hvile og inhalere mannitol, eller d) hvile og placebo (saltvand). Ud over de inflammatoriske markører målt i mål 1, vil det antiinflammatoriske cytokin IL-10 blive målt i serum på hvert tidspunkt (baseline, 1 time efter angreb og 1 dag efter belastning).

Træningsbelastningen på udfordringsdagen vil svare til 25 watt under opnået arbejdsbelastning ved anaerob tærskel under screeningsdagens kardiopulmonale konditionstest og vil blive holdt i 30 minutter. For den inaktive dag vil deltagerne blive bedt om at tilbageholde enhver motion og/eller moderat til tung fysisk aktivitet i 48 timer før testen. På prøvedagen vil deltageren møde til laboratoriet på samme tidspunkt på dagen som til træning og i stedet hvile stille i samme varighed som træningsperioden.