Asthma-Exazerbationen und Gefäßfunktion

HINTERGRUND UND ANWENDUNGSBEREICH: Während Asthma im Allgemeinen als eine Erkrankung der Atemwege angesehen wird, gibt es wichtige systemische Konsequenzen, die dazu führen, dass Menschen mit Asthma im Vergleich zu Nicht-Asthmatikern häufiger an Herz-Kreislauf-Erkrankungen sterben. Bei Menschen mit schwerem Asthma wurde über zusätzliche kardiovaskuläre Risiken berichtet, und es besteht ein Zusammenhang zwischen einer verminderten Lungenfunktion und Herztod. Bisher ist wenig über die Wechselwirkung zwischen Asthma-Exazerbationen und kardiovaskulärem Risiko bekannt.

Die durch den Brachialfluss vermittelte Dilatation (FMD) wird als nicht-invasives Instrument zur Beurteilung der Endothelfunktion eingesetzt. Brachiale MKS ist bei Menschen mit koronarer Dysfunktion beeinträchtigt und kann zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse nachweislich besser vorhersagen als herkömmliche kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es wurde bereits früher gezeigt, dass Menschen mit Asthma im Vergleich zu Nicht-Asthmatikern eine eingeschränkte Endothelfunktion haben, die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch unklar.

Chronische systemische Entzündungen sind ein etablierter Risikofaktor und Prädiktor für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse. Es hat sich gezeigt, dass das Ausmaß systemischer Entzündungen bei Asthma erhöht ist und mit der Schwere der Erkrankung zusammenhängt. Während eine systemische Entzündung die Gefäßfunktion direkt beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt, wie sich ein Asthmaanfall auf die Gefäßfunktion und das kardiovaskuläre Risiko auswirken kann. Um ein besseres Verständnis der erhöhten kardiovaskulären Risiken im Zusammenhang mit Asthma-Exazerbationen zu erlangen, besteht das erste Ziel dieser Studie darin, zu bewerten, wie sich eine akut erhöhte Lungenentzündung auf die Gefäßfunktion bei Menschen mit Asthma auswirkt.

Körperliche Inaktivität wurde bisher mit einer Zunahme systemischer Entzündungen in Verbindung gebracht, während ein höheres Maß an körperlicher Aktivität Entzündungen und Gefäßstörungen reduzieren kann. Es hat sich gezeigt, dass akutes Training die systemischen Reaktionen auf entzündliche Beschwerden moduliert, und mehr körperliche Aktivität ist mit einer Verbesserung der Asthmasymptome verbunden. Ob akutes Training jedoch die systemischen Reaktionen auf Asthma-Exazerbationen beeinflusst, ist unbekannt. Das zweite Ziel besteht darin, den Einfluss akuter körperlicher Betätigung auf die systemischen und vaskulären Reaktionen auf eine akute Lungenentzündung bei Asthma zu bewerten.

ZIEL 1: Untersuchung der akuten Auswirkungen von Lungenentzündung und Bronchokonstriktion auf systemische Entzündungen und Gefäßfunktionen bei Asthma.

METHODEN & VERFAHREN, Ziel 1: Übersicht: Asthmatiker werden einem Screening und drei Versuchen unterzogen, für die sie sich am Morgen von zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 und Tag 2) pro Versuch im Labor melden. Der Screening-Tag dient der Feststellung des Vorhandenseins/Nichtvorhandenseins von Asthma und besteht aus einer Lungenfunktionsprüfung vor und nach der Inhalation eines Bronchodilatators (Salbutamol) sowie einer Belastungsprobe und einem kardiopulmonalen Fitnesstest. Am ersten Tag werden die Lungenfunktion und die Gefäßfunktion zu Studienbeginn beurteilt, außerdem werden venöse Blutproben und ausgeatmetes Atemkondensat zur Beurteilung der systemischen bzw. pulmonalen Entzündung zu Studienbeginn entnommen. Die Teilnehmer werden dann entweder einer Mannitol-Provokation (Versuch 1), einer Methacholin-Provokation (Versuch 2) oder einer Placebo-Provokation (Kochsalzlösung) (Versuch 3) unterzogen. Eine Stunde nach der Belastung werden weitere Messungen der Gefäßfunktion sowie systemische und pulmonale Entzündungsmessungen durchgeführt. Die Teilnehmer werden gebeten, 24 Stunden nach jedem Versuch (Tag 2) für eine Nachuntersuchung der Gefäßfunktion und systemischen Entzündungen wiederzukommen. Die Reihenfolge der Versuche wird randomisiert und sie werden im Abstand von einer Woche durchgeführt, um eine Auswaschung zwischen den Tests zu ermöglichen.

Lungenfunktion: Ein Standard-Lungenfunktionstest wird von allen Teilnehmern gemäß den festgelegten klinischen Richtlinien durchgeführt.

Lungenentzündung: Ausgeatmetes Atemkondensat wird mit RTube™ gesammelt und auf CRP-Werte und Marker für oxidativen Stress analysiert.

Systemische Entzündung: Die Analyse der Serum-CRP-, IL-6-, TNFα- sowie Nitrat- und Nitritspiegel wird an Eve Technologies, Calgary, ausgelagert.

Gefäßfunktion: Die durch Fluss vermittelte Dilatation (FMD) der Arteria brachialis nach 5 Minuten Unterarmverschluss wird mittels Ultraschallbildgebung mit unserem Ultraschallgerät gemessen. Die MKS wird mittels Doppler-Ultraschall unmittelbar nach der Freigabe des Verschlusses bestimmt. Das sekundäre Ergebnis ist die arterielle Steifheit, die anhand der Geschwindigkeit der Karotis-Femur-/Arm-Pulswelle bestimmt wird, und der PWV wird aus Messungen der Pulslaufzeit und der vom Puls zwischen den Aufzeichnungsstellen zurückgelegten Distanz berechnet.

Mannitol-, Methacholin- und Placebo-Provokation: Es wurde gezeigt, dass Mannitol-Provokationen zusätzlich zur Bronchokonstriktion bei Asthmatikern eine Lungenentzündung hervorrufen und werden durchgeführt, bis entweder eine kumulative Dosis von 635 mg erreicht wurde oder bis es zu einer Verringerung des forcierten Exspirationsvolumens kommt erste Sekunde (FEV1) von ≥10 % der Ausgangswerte. Wenn eine Bronchokonstriktion auftritt, wird der FEV1 alle 10 Minuten überwacht, bis er sich spontan auf weniger als 5 % des FEV1-Ausgangswerts erholt oder mit 4 Sprühstößen (100 mg/Druckstoß) Salbutamol umgekehrt wird. Die periphere Sauerstoffsättigung wird während des gesamten Tests überwacht. Eine Methacholin-Provokation führt bei Asthmatikern zu einer Bronchokonstriktion ohne eine Zunahme der Lungenentzündung und wird verwendet, um zwischen den Auswirkungen einer Bronchokonstriktion und einer Lungenentzündung auf die Gefäßfunktion zu unterscheiden. Mit Ausnahme der Inhalation von Methacholin, die nach festgelegten Richtlinien durchgeführt wird (in zunehmenden Konzentrationen, bis entweder 16 mg/ml Methacholin inhaliert wurden oder eine 20-prozentige Reduzierung des FEV1 vorliegt), wird für Methacholin das gleiche Protokoll verwendet Herausforderung und die Placebo-Herausforderungen. Den Teilnehmern ist die Reihenfolge der Tests nicht bekannt.

ZIEL 2: Bewertung des Einflusses von akutem Training auf systemische Entzündungs- und Gefäßreaktionen auf akute Lungenentzündungen.

METHODEN & VERFAHREN, Ziel 2: Überblick: Das Design von Ziel 2 ähnelt dem Mannitol-Challenge-Tag in Ziel 1, mit der Ausnahme, dass die Teilnehmer in zufälliger Reihenfolge entweder a) Sport treiben und Mannitol inhalieren, b) Sport treiben und Placebo (Kochsalzlösung) c ) ruhen und Mannitol inhalieren oder d) ruhen und Placebo (Kochsalzlösung) einnehmen. Zusätzlich zu den in Ziel 1 gemessenen Entzündungsmarkern wird das entzündungshemmende Zytokin IL-10 zu jedem Zeitpunkt im Serum gemessen (Grundlinie, 1 Stunde nach der Exposition und 1 Tag nach der Exposition).

Die körperliche Belastung am Challenge-Tag entspricht 25 Watt unter der erreichten Belastung an der anaeroben Schwelle während des kardiopulmonalen Fitnesstests am Screening-Tag und wird 30 Minuten lang gehalten. Für den inaktiven Tag werden die Teilnehmer gebeten, vor dem Test 48 Stunden lang jegliche sportliche Betätigung und/oder mäßige bis schwere körperliche Aktivität zu unterlassen. Am Probetag mit Ruhezeit meldet sich der Teilnehmer zur gleichen Tageszeit wie für die Übung im Labor und ruht sich stattdessen für die gleiche Dauer wie die Übungszeit ruhig aus.