Exacerbaciones del asma y función vascular

ANTECEDENTES Y ALCANCE: Si bien el asma generalmente se considera una enfermedad de las vías respiratorias, existen consecuencias sistémicas importantes que han predispuesto a las personas con asma a tener más probabilidades de morir por enfermedad cardiovascular (CV) en comparación con las personas no asmáticas. Se han informado riesgos CV adicionales en personas con asma grave y existe una relación entre la reducción de la función pulmonar y la muerte cardíaca. Hasta la fecha, se sabe poco sobre la interacción entre las exacerbaciones del asma y el riesgo CV.

La dilatación braquial mediada por flujo (FMD) se utiliza como una herramienta no invasiva para evaluar la función endotelial. La FMD braquial está alterada en personas con disfunción coronaria y se ha demostrado que predice eventos CV futuros mejor que los factores de riesgo CV tradicionales. Se ha demostrado previamente que las personas con asma tienen una función endotelial alterada en comparación con las personas que no son asmáticas, pero los mecanismos subyacentes no están claros.

La inflamación sistémica crónica es un factor de riesgo establecido y un predictor de eventos CV futuros, y se ha demostrado que los niveles de inflamación sistémica aumentan en el asma y están relacionados con la gravedad de la enfermedad. Si bien la inflamación sistémica puede afectar directamente la función vascular, se desconoce cómo un ataque de asma puede afectar la función vascular y el riesgo cardiovascular. Por lo tanto, para obtener una mejor comprensión del aumento de los riesgos CV asociados con las exacerbaciones del asma, el primer objetivo de este estudio es evaluar cómo el aumento agudo de la inflamación pulmonar afecta la función vascular en personas con asma.

La inactividad física se ha asociado anteriormente con un aumento de la inflamación sistémica, mientras que niveles más altos de actividad física pueden reducir la inflamación y la disfunción vascular. Se ha demostrado que el ejercicio agudo modula las respuestas sistémicas a los insultos inflamatorios, y ser más activo físicamente se asocia con mejores síntomas de asma, pero se desconoce si el ejercicio agudo influye en las respuestas sistémicas a las exacerbaciones del asma. El segundo objetivo es evaluar la influencia del ejercicio agudo en las respuestas sistémicas y vasculares a la inflamación pulmonar aguda en el asma.

OBJETIVO 1: Examinar el impacto agudo de la inflamación pulmonar y la broncoconstricción en la inflamación sistémica y la función vascular en el asma.

MÉTODOS Y PROCEDIMIENTOS, objetivo 1: Esquema: Los asmáticos se someterán a una evaluación y tres ensayos para los cuales se presentarán en el laboratorio en la mañana de dos días consecutivos (Día 1 y Día 2) por ensayo. El día de la evaluación es para establecer la presencia/ausencia de asma y consistirá en pruebas de función pulmonar antes y después de la inhalación de un broncodilatador (salbutamol), y una prueba de ejercicio y de aptitud cardiopulmonar. En el día 1, se evaluarán la función pulmonar y la función vascular de referencia, y también se obtendrán muestras de sangre venosa y condensado de aire exhalado para evaluar la inflamación sistémica y pulmonar de referencia, respectivamente. Luego, los participantes se someterán a un desafío con manitol (ensayo 1), un desafío con metacolina (ensayo 2) o un desafío con placebo (solución salina) (ensayo 3). Una hora después del desafío, se realizará otra serie de mediciones de la función vascular y de la inflamación sistémica y pulmonar. Se pedirá a los participantes que regresen 24 horas después de cada prueba (Día 2) para una evaluación de seguimiento de la función vascular y la inflamación sistémica. El orden de los ensayos será aleatorio y estarán separados por 1 semana para permitir el lavado entre ensayos.

Función pulmonar: todos los participantes realizarán una prueba de función pulmonar estándar según las pautas clínicas establecidas.

Inflamación pulmonar: el condensado del aliento exhalado se recolectará mediante RTube™ y se analizará para determinar los niveles de CRP y los marcadores de estrés oxidativo.

Inflamación sistémica: el análisis de los niveles séricos de PCR, IL-6, TNFα y nitratos y nitritos se subcontratará a Eve Technologies, Calgary.

Función vascular: la dilatación mediada por flujo (FMD, por sus siglas en inglés) de la arteria braquial luego de 5 minutos de oclusión del antebrazo se medirá con imágenes de ultrasonido usando nuestra máquina de ultrasonido. La FMD se determinará mediante ecografía Doppler inmediatamente después de la liberación de la oclusión. El resultado secundario es la rigidez arterial, que se determinará utilizando la velocidad de la onda del pulso carotídeo-femoral/braquial, y la PWV se calculará a partir de las mediciones del tiempo de tránsito del pulso y la distancia recorrida por el pulso entre los sitios de registro.

Provocación con manitol, metacolina y placebo: se ha demostrado que las provocaciones con manitol inducen inflamación pulmonar además de broncoconstricción en asmáticos y se realizarán hasta que se obtenga una dosis acumulada de 635 mg o hasta que haya una reducción en el volumen espiratorio forzado en el paciente. primer segundo (FEV1) de ≥10% de los valores basales. Si se produce una broncoconstricción, el FEV1 se controlará cada 10 minutos hasta la recuperación espontánea dentro del 5 % del FEV1 inicial, o se revertirá con 4 inhalaciones (100 mg/aplicación) de salbutamol. La saturación de oxígeno periférico se controlará durante toda la prueba. Una provocación con metacolina provoca broncoconstricción sin un aumento de la inflamación pulmonar en los asmáticos y se utilizará para separar los efectos de la broncoconstricción y la inflamación pulmonar sobre la función vascular. A excepción de la inhalación de metacolina, que se realizará de acuerdo con las pautas establecidas (en concentraciones incrementales hasta inhalar 16 mg/ml de metacolina o una reducción del FEV1 del 20 %), se utilizará el mismo protocolo para la metacolina. desafío y los desafíos del placebo. Los participantes serán cegados al orden de las pruebas.

OBJETIVO 2: Evaluar la influencia del ejercicio agudo en las respuestas vasculares e inflamatorias sistémicas a la inflamación pulmonar aguda.

MÉTODOS Y PROCEDIMIENTOS, objetivo 2: Esquema: El diseño del Objetivo 2 será similar al día de desafío con manitol en el Objetivo 1, excepto que los participantes en orden aleatorio a) harán ejercicio e inhalarán manitol, b) harán ejercicio y placebo (solución salina), c ) descansar e inhalar manitol, o d) descansar y placebo (solución salina). Además de los marcadores inflamatorios medidos en el Objetivo 1, la citoquina antiinflamatoria IL-10 se medirá en suero en cada punto de tiempo (línea de base, 1 hora después del desafío y 1 día después del desafío).

La carga de trabajo del ejercicio en el día del desafío corresponderá a 25 vatios por debajo de la carga de trabajo alcanzada en el umbral anaeróbico durante la prueba de aptitud cardiopulmonar del día de la selección y se mantendrá durante 30 minutos. Para el día inactivo, se les pedirá a los participantes que retengan cualquier ejercicio y/o actividad física de moderada a intensa durante las 48 horas previas a la prueba. En el día de la prueba de descanso, el participante se presentará en el laboratorio a la misma hora del día que para el ejercicio y, en su lugar, descansará tranquilamente durante la misma duración que el período de ejercicio.