Exacerbações da Asma e Função Vascular

JUSTIFICATIVA E ESCOPO: Embora a asma seja geralmente considerada uma doença das vias aéreas, existem importantes consequências sistêmicas que predispõem as pessoas com asma a se tornarem mais propensas a morrer de doença cardiovascular (CV) em comparação com não asmáticos. Riscos cardiovasculares adicionais foram relatados em pessoas com asma grave, e existe uma relação entre reduções na função pulmonar e morte cardíaca. Até o momento, pouco se sabe sobre a interação entre as exacerbações da asma e o risco CV.

A dilatação mediada por fluxo braquial (FMD) é usada como uma ferramenta não invasiva para avaliar a função endotelial. A FMD braquial é prejudicada em pessoas com disfunção coronariana e demonstrou prever eventos CV futuros melhor do que os fatores de risco CV tradicionais. Pessoas com asma já demonstraram ter função endotelial prejudicada em comparação com não asmáticos, mas o(s) mecanismo(s) subjacente(s) não é(são) claro(s).

A inflamação sistêmica crônica é um fator de risco estabelecido e preditor de eventos CV futuros, e os níveis de inflamação sistêmica demonstraram estar aumentados na asma e relacionados à gravidade da doença. Embora a inflamação sistêmica possa prejudicar diretamente a função vascular, não se sabe como um ataque de asma pode afetar a função vascular e o risco CV. Assim, para obter uma melhor compreensão dos riscos cardiovasculares aumentados associados às exacerbações da asma, o primeiro objetivo deste estudo é avaliar como a inflamação pulmonar agudamente aumentada afeta a função vascular em pessoas com asma.

A inatividade física já foi associada ao aumento da inflamação sistêmica, enquanto níveis mais altos de atividade física podem reduzir a inflamação e a disfunção vascular. Foi demonstrado que o exercício agudo modula as respostas sistêmicas aos insultos inflamatórios, e ser mais ativo fisicamente está associado a melhores sintomas de asma, mas não se sabe se o exercício agudo influencia as respostas sistêmicas às exacerbações da asma. O segundo objetivo é avaliar a influência do exercício agudo nas respostas sistêmica e vascular à inflamação pulmonar aguda na asma.

OBJETIVO 1: Examinar o impacto agudo da inflamação pulmonar e broncoconstrição na inflamação sistêmica e na função vascular na asma.

MÉTODOS E PROCEDIMENTOS, objetivo 1: Resumo: Os asmáticos passarão por uma triagem e três testes para os quais eles se apresentarão ao laboratório na manhã de dois dias consecutivos (Dia 1 e Dia 2) por teste. O dia da triagem é para estabelecer a presença/ausência de asma e consistirá em testes de função pulmonar antes e após a inalação de um broncodilatador (Salbutamol), e um desafio de exercício e teste de aptidão cardiopulmonar. No Dia 1, serão avaliadas a função pulmonar e a função vascular basais, e também serão obtidas amostras de sangue venoso e condensado do ar exalado para avaliação da inflamação sistêmica e pulmonar basal, respectivamente. Os participantes serão então submetidos a um desafio com manitol (Ensaio 1), um desafio com metacolina (Ensaio 2) ou um desafio com placebo (solução salina) (Ensaio 3). 1 hora após o desafio, será feito outro conjunto de medições da função vascular e medições da inflamação sistêmica e pulmonar. Os participantes serão solicitados a voltar 24 horas após cada tentativa (dia 2) para uma avaliação de acompanhamento da função vascular e inflamação sistêmica. A ordem dos testes será randomizada e eles serão separados por 1 semana para permitir a eliminação entre os testes.

Função pulmonar: Um teste de função pulmonar padrão será realizado por todos os participantes de acordo com as diretrizes clínicas estabelecidas.

Inflamação pulmonar: O condensado da respiração exalada será coletado usando RTube™ e analisado quanto aos níveis de PCR e marcadores de estresse oxidativo.

Inflamação sistêmica: A análise dos níveis séricos de PCR, IL-6, TNFα e níveis de nitratos e nitritos será terceirizada para a Eve Technologies, Calgary.

Função vascular: A dilatação mediada por fluxo (FMD) da artéria braquial após 5 minutos de oclusão do antebraço será medida por ultrassom usando nossa máquina de ultrassom. A FMD será determinada por ultrassom Doppler imediatamente após a liberação da oclusão. O desfecho secundário é a rigidez arterial, que será determinada pela velocidade da onda de pulso carótida - femoral/braquial, e a PWV será calculada a partir das medições do tempo de trânsito do pulso e da distância percorrida pelo pulso entre os locais de registro.

Desafio com manitol, metacolina e placebo: Demonstrou-se que os desafios com manitol induzem inflamação pulmonar além de broncoconstrição em asmáticos e serão realizados até que uma dose cumulativa de 635 mg seja obtida ou até que haja uma redução no volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) de ≥10% dos valores basais. Se ocorrer broncoconstrição, o VEF1 será monitorado a cada 10 minutos até a recuperação espontânea dentro de 5% do VEF1 basal, ou revertido usando 4 inalações (100 mg/inalação) de salbutamol. A saturação periférica de oxigênio será monitorada durante todo o teste. Um desafio com metacolina causa broncoconstrição sem aumento da inflamação pulmonar em asmáticos e será usado para separar os efeitos da broncoconstrição e da inflamação pulmonar na função vascular. Com exceção da inalação de metacolina, que será realizada de acordo com as diretrizes estabelecidas (em concentrações incrementais até que sejam inalados 16 mg/ml de metacolina ou haja uma redução de 20% no VEF1), o mesmo protocolo será usado para a metacolina desafio e os desafios do placebo. Os participantes serão cegados quanto à ordem dos testes.

OBJETIVO 2: Avaliar a influência do exercício agudo nas respostas inflamatória sistêmica e vascular à inflamação pulmonar aguda.

MÉTODOS E PROCEDIMENTOS, objetivo 2: Esboço: O projeto do objetivo 2 será semelhante ao dia do desafio com manitol no objetivo 1, exceto que os participantes irão, em ordem aleatória, a) exercitar e inalar manitol, b) exercício e placebo (solução salina), c ) repouso e inalação de manitol, ou d) repouso e placebo (soro fisiológico). Além dos marcadores inflamatórios medidos no Objetivo 1, a citocina anti-inflamatória IL-10 será medida no soro em cada ponto de tempo (linha de base, 1 hora pós-desafio e 1 dia pós-desafio).

A carga de trabalho do exercício no dia do desafio corresponderá a 25 watts abaixo da carga de trabalho alcançada no limiar anaeróbico durante o teste de aptidão cardiopulmonar do dia da triagem e será realizada por 30 minutos. Para o dia inativo, os participantes serão solicitados a suspender qualquer exercício e/ou atividade física moderada a pesada por 48 horas antes do teste. No dia do teste de descanso, o participante se apresentará ao laboratório na mesma hora do dia do exercício e, em vez disso, descansará silenciosamente durante a mesma duração do período de exercício.