痛みを伴うチャネル病の研究 (PCS)

遺伝性チャネロパシー患者の感覚特性と痛みの中央処理については、現在ほとんどわかっていません。 研究者は、痛みの症状、定量的感覚検査によって明らかになった感覚処理の観点から、そのような患者の表現型を注意深く研究し、これを遺伝子型と関連付けます。 選択した患者では、研究者は皮膚生検を実施して、小さな繊維に損傷の証拠があるかどうかを判断し、チャネル機能不全の分子基盤の将来の研究のために線維芽細胞および神経堤幹細胞培養物を生成したいと考えています.

この研究は、痛みの処理に関与する末梢および中枢神経系のメカニズムに関する新しい洞察を提供します。

研究者は体性疼痛症候群を引き起こすチャネロパシーに限定し、片頭痛の研究は行いません。 次の条件が考慮されます: 紅斑痛、発作性極度の疼痛障害、家族性エピソード性疼痛症候群、原因が見つからないエピソード性疼痛症状のある患者、および疼痛感受性が低下した患者。

1.2.1 定量的官能検査 (QST)

QST は、人間の皮膚の感覚閾値を正確に決定するための方法であり、通常の臨床神経障害性疼痛管理における QST の正確な有用性には、おそらくさらに評価が必要ですが、侵害受容性のより小さな直径の神経線維の機能不全を決定するのに特に役立ちます。 慢性疼痛の根底にある病態生理学的メカニズムへの洞察を与えるために、疼痛記述子の評価と組み合わせて QST を使用することへの関心も高まっています。 例えば、動的アロディニアを誘発するブラシの存在は、脊髄レベルでの感作を示します。 研究者は、ドイツの神経障害性疼痛コンソーシアムが開発した標準化されたプロトコルを使用し、優れた経験を持っています。 感覚機能を評価する際に、遺伝性の痛みを伴うチャネロパシーについては限られた研究しか実施されていません。 治験責任医師は、QST の所見を疼痛症状および生活の質と関連付けます。 調査官は、感覚処理の特定の異常が特定のチャネル病と関連しているかどうかを確認したいと考えています。

1.2.2 皮膚生検。

表皮内神経線維密度 (IENFD) の測定は、比較的無害な皮膚の 3 mm パンチ生検、ルーチンの皮膚科学的調査で実行できる比較的単純なアッセイです。 末梢神経障害における小繊維機能の評価におけるその有用性は明らかです。 多様な病因の末梢神経障害は、表皮神経支配密度の低下と関連しています。 調査官は、最小限の罹患率を持ち、皮膚を神経支配する C 繊維の解剖学が正常であるかどうかを痛みを伴うチャネル障害で確立したいと考えているこの技術で豊富な経験を持っています。 患者はこれをオプトアウトしても、研究に参加することができます。 線維芽細胞は、4 mm の皮膚生検 (上記のように取得) から培養できます。 これらは、変化した痛みの知覚の分子基盤を理解するために、神経堤分化の誘導に続いて人工多能性幹細胞を生成するために、例えばその表現型を調節できる細胞の供給源として、将来的に有用なツールとなります。 さらなるアプローチは、神経堤幹細胞を毛包から直接分離することであり、これはニューカッスル大学の Sieber-Blum 教授によって開発された技術です。 研究者はその後、これらの細胞から感覚ニューロンを生成し、対照被験者の感覚ニューロンの挙動を遺伝性疼痛症候群の患者から生成されたものと比較することを目指しています。

1.2.3 電気診断テスト

電気診断検査: これらは、末梢の太い神経線維の完全性を評価します。 神経伝導検査 (NCS) は、末梢神経障害を診断するために臨床現場で広く使用されており、外部電気刺激を使用して軸索とそのミエリン鞘の完全性をテストする安全な手順です。 神経が電気刺激に反応する電気閾値である閾値追跡技術も、末梢神経の研究に使用されます。

NCS が患者の通常の医療ケアの一環として実施された場合、これらの結果は記録されます。

マイクロニューログラフィー: 従来の神経伝導研究では、最大の神経線維の活動のみが検出されます。 最小の神経線維から記録するために、研究者はマイクロニューログラフィーを実行することがあります。 これは、末梢神経から単一の神経線維の活動を記録する低侵襲技術であり、ヒトの末梢神経における痛み線維の機能を直接検出するためのものです。 このテストでは、薄い微小電極が神経線維の隣に配置されます。 これは、ヒトの C 繊維活動を直接記録する唯一の直接的な手段です。 J Serra はこの研究の共同研究者であり、マイクロニューログラフィーの使用において長い実績があります。

1.2.4 軸索反射を測定し、感覚神経系を調整するための化学的課題

異常な疼痛症候群または疼痛感受性の低下を患っている患者の末梢 C 線維の生理学的完全性を評価するさらなる手段として、研究者は軸索反射を誘発します。 この反射には、イオン導入によるヒスタミンなどの薬剤の経皮適用が含まれます。 ヒスタミンは、小径の C 線維の末梢神経終末を刺激します。 それらの刺激は血管拡張を誘発し、これは皮膚の発赤反応として見られます。 フレア応答の程度の評価は、小径 C ファイバー集団の完全性の指標として使用されます。 被験者にアレルギーがある場合は、このテストから除外されます。

コンディショニング チャレンジは、侵害受容系が侵害刺激 (痛覚過敏) に対してより活発に応答するか、または非侵害刺激 (アロディニア) に対して応答するように、末梢侵害受容系を敏感にする介入です。 末梢侵害受容器系が応答する方法は、末梢侵害受容器系の生理学的機能に関する重要な情報を提供します。 研究者は、確立されたコンディショニングの課題を被験者の皮膚に適用します。 カプサイシンとマスタード オイルの局所塗布は、すべて十分に検証され、確立された安全なコンディショニングの課題であり、末梢の侵害受容器を敏感にします。 David Bennett 教授のグループは、両方のコンディショニング チャレンジを使用する豊富な経験を持っています。 遺伝性疼痛症候群のコンディショニングチャレンジ後の末梢線維の変化を調査したこれまでの唯一の研究では、マスタードオイルは、影響を受けていない個人と比較して、家族性エピソード性疼痛症候群を持つ個人の痛覚過敏の領域を増加させました. これらの刺激を適用すると、軽度の皮膚刺激を引き起こす可能性があり、皮膚アレルギー/過敏症の病歴がある場合は使用できません. このようなテストを何百回も実行した実際には、これは問題ではありませんでした。

1.2.5 痛みのある人間の脳の画像化

機能イメージング技術の出現により、研究者は人間の脳内を調べて、脳内でどのように痛みが見えるかを観察できるようになりました。 当初、痛みのイメージング研究は、痛みは単一の脳領域によって処理されるのではなく、いくつかの分散した皮質領域に関与していると判断しました. 痛みの際に最も活発な脳領域のグループは、一般に「痛みマトリックス」と呼ばれます。 これには、一次および二次体性感覚皮質 (SI、SII)、島、前帯状回、前頭前皮質、および視床が含まれます。

しかし、痛みは純粋に感覚的な出来事ではなく、その人が自分の痛みについてどのように感じているかを反映しています. 記憶、感情、病理学、遺伝学、認知的要因など、集団全体で大きく異なる要因はすべて、個人がどのように痛みを経験するかに直接影響します. さらに、人が痛みに反応する方法は、状況に適したものによって大幅に変更されます。 たとえば、痛みを感じている人は、周囲が不快な場合、その感覚がどれほど不快であるかを隠すことがあります. このため、疼痛マトリックスは、疼痛時に脳内で何が起こっているかについて不完全な全体像を提供します。 疼痛イメージング研究は、この視点を検証し始めています。 たとえば、Derbyshire と共同研究者は、被験者が痛みを感じていない場合でも、主要な疼痛マトリックス領域の活性化を示しました。 慢性的な痛みに苦しんでいる人を調べた研究から、痛みマトリックスの外側にある一連の他の重要な脳領域が活動していることが示されました. これらの不一致を説明するために「痛みのマトリックス」の概念を更新することは、脳画像研究にとって不可欠です。

1.2.6 心理的併存疾患、生活の質および痛み

いくつかの研究では、神経損傷の文脈で痛みの側面を調べていますが (遺伝性チャネロパシーとの関連では非常にまれです)、これらは痛みの強さや感覚特性の単純な測定以上のものではなく、調査した限られた文献しかありません。痛み、心理状態、生活の質の間の相互作用。 一般に、神経因性疼痛は、生活の質に影響を与える複数の心理的問題に関連しています。 これらには、概日リズムの乱れが含まれます (例: 睡眠障害: 患者の 60% で中等度から重度)、エネルギー不足 (55%)、眠気 (39%)、集中困難 (36%)。同様の所見は、紅斑痛において特に記録されています。 健康に対する認識の低下、身体機能の低下、役割制限（身体的および感情的）の高い有病率、および抑うつ症状（痛みの壊滅的尺度および疫学研究センターのうつ病尺度に基づく）はすべて、患者に見られました。紅斑痛。 一般に、痛みとその影響に関する信念と恐れは、気分と行動の決定に大きく貢献します。 神経因性疼痛は末梢神経障害の文脈では比較的一般的であるため、これらの併存疾患の原因がどの程度の痛みであるかという疑問が生じます.痛みの強度が低下すると、これらの併存疾患の重症度も低下します。 この質問に答えるために、研究者は最初に、痛みを伴うチャネロパシーのコンテキストで神経障害性疼痛併存症を測定するための特定のツールを特定する必要があります。これは、この提案の目的の 1 つであり、さまざまな既存の評価ツールを評価します。 別の問題は、心理的併存疾患が、神経因性疼痛鎮痛剤の臨床試験における通常の主要な結果の尺度である痛みの強さの自己報告に影響を与える可能性が高いことです。

研究者は、一連の心理学的機器を使用して、痛みを伴うチャネルパシーを持つ被験者の心理的および生活の質を判断します。

1.2.7 血液サンプル

治験責任医師は各被験者から血液サンプル (30ml) を採取し、施錠された冷凍庫で摂氏 -80 度で保存します。 彼らは、痛みを伴うチャネロパシーに関連する既知の遺伝子、SCN9a と TRPA1 の配列を決定します。 研究者は、痛みに関連する他の候補遺伝子をテストできるように、DNA を保存します。