Studie av smertefulle kanalopatier (PCS)

Svært lite er foreløpig kjent om sensoriske egenskaper og sentral bearbeiding av smerte hos pasienter med arvelige kanalopatier. Etterforskerne vil nøye studere fenotypen til slike pasienter når det gjelder smertesymptomatologi, sensorisk prosessering som avslørt ved kvantitativ sensorisk testing og korrelere dette med genotype. Hos utvalgte pasienter vil etterforskerne utføre hudbiopsi for å avgjøre om det er noen bevis på skade på små fibre, og de ønsker også å generere fibroblast- og neural crest-stamcellekulturer for fremtidige studier av det molekylære grunnlaget for kanaldysfunksjon.

Studien vil gi ny innsikt i de perifere og sentralnervesystemets mekanismer som er involvert i behandling av smerte.

Etterforskerne vil begrense seg til kanalopatier som forårsaker somatiske smertesyndromer og vil ikke undersøke migrene. Følgende tilstander vil bli vurdert: Erytromelalgi, Paroksysmal ekstrem smertelidelse, familiært episodisk smertesyndrom, pasienter med episodiske smertesymptomer som man ikke kan finne årsak til og pasienter med redusert smertefølsomhet.

1.2.1 Kvantitativ sensorisk testing (QST)

QST er en metode for nøyaktig å bestemme sensoriske terskler i menneskelig hud og er spesielt nyttig for å bestemme dysfunksjon i de nociseptive nervefibrene med mindre diameter, selv om den nøyaktige nytten av QST i rutinemessig klinisk nevropatisk smertebehandling kanskje krever noe ytterligere evaluering. Det er også økende interesse for å bruke QST i kombinasjon med vurdering av smertedeskriptorer for å gi innsikt i de underliggende patofysiologiske mekanismene ved kronisk smerte. For eksempel indikerer tilstedeværelsen av børstefremkalt dynamisk allodyni sensibilisering på spinalnivå. Etterforskerne vil bruke en standardisert protokoll utviklet av det tyske nevropatiske smertekonsortiet som de har stor erfaring med. Kun begrensede studier er utført på arvelige smertefulle kanalopatier ved vurdering av sensorisk funksjon. Etterforskerne vil korrelere funn i QST med smertesymptomer og livskvalitet. Etterforskerne vil gjerne se om spesifikke abnormiteter ved sensorisk prosessering er assosiert med bestemte kanalopatier.

1.2.2 Hudbiopsi.

Måling av intra epidermal nervefibertetthet (IENFD) er en relativt enkel analyse som kan utføres i relativt ufarlige 3 mm punchbiopsier av hud, en rutinemessig dermatologisk undersøkelse. Dens nytte i vurderingen av småfiberfunksjon ved perifere nevropatier er tydelig. Perifere nevropatier av ulike etiologier er assosiert med redusert epidermal innervasjonstetthet. Etterforskerne har lang erfaring med denne teknikken som har minimal sykelighet og ønsker ved smertefulle kanalopatier å fastslå om anatomien til C-fibre som innerverer huden er normal. Pasienter kan velge bort dette og likevel bli inkludert i studien. Fibroblaster kan dyrkes fra 4 mm hudbiopsi (oppnådd som beskrevet ovenfor). Disse representerer et nyttig verktøy i fremtiden som en kilde til celler hvis fenotype kan moduleres for for eksempel å generere induserte pluripotente stamceller etterfulgt av induksjon av neural crest-differensiering for å forstå det molekylære grunnlaget for endret smerteoppfatning. En ytterligere tilnærming er å isolere nevrale kamstamceller direkte fra hårsekkene, en teknikk utviklet av Prof Sieber-Blum ved Newcastle University. Etterforskerne tar deretter sikte på å generere sensoriske nevroner fra disse cellene og sammenligne oppførselen til sensoriske nevroner fra kontrollpersoner med de generert fra pasienter med arvelige smertesyndromer.

1.2.3 Elektrodiagnostiske tester

Elektrodiagnostiske tester: Disse vurderer integriteten til de perifere store nervefibrene. Nerveledningsstudier (NCS) brukes mye i klinisk praksis for å diagnostisere perifere nevropatier og er sikre prosedyrer der integriteten til aksonet og dets myelinskjede testes ved bruk av eksterne elektriske stimuli. Terskelsporingsteknikker, den elektriske terskelen der nerven reagerer på elektrisk stimulering, vil også bli brukt til å studere de perifere nervene.

Hvis NCS har blitt utført som en del av pasientens rutinemessige medisinske behandling, vil disse resultatene bli registrert.

Mikronevrografi: Tradisjonelle nerveledningsstudier oppdager bare aktivitet i de største nervefibrene. For å registrere fra de minste nervefibrene kan etterforskerne utføre mikronevrografi. Dette er en minimalt invasiv teknikk der aktiviteten til enkelt nervefiber registreres fra perifere nerver og er for direkte å oppdage funksjonen til smertefibre i perifere nerver hos mennesker. I denne testen plasseres en tynn mikroelektrode ved siden av nervetrådene. Dette gir den eneste direkte måten å registrere C-fiberaktivitet hos mennesker direkte. J Serra er medetterforsker i denne studien og har lang erfaring med bruk av mikronevrografi.

1.2.4 Kjemiske utfordringer for å måle aksonrefleksen og kondisjonere det sensoriske nervesystemet

Som et ytterligere middel for å vurdere den fysiologiske integriteten til de perifere C-fibrene hos pasienter som lider av uvanlige smertesyndromer eller redusert smertefølsomhet, vil etterforskerne fremkalle en aksonrefleks. Denne refleksen involverer transkutan påføring av midler som histamin via iontoforese. Histaminet vil stimulere de perifere nerveendene til C-fibrene med liten diameter. Deres stimulering induserer en vasodilatasjon, som er synlig som en flare respons av huden. Evalueringen av omfanget av fakkelresponsen brukes som en indikasjon på integriteten til C-fiberpopulasjonen med liten diameter. Hvis forsøkspersonen har noen allergier vil de bli ekskludert fra denne testen.

Kondisjonsutfordringer er intervensjoner som sensibiliserer det perifere nociseptive systemet på en slik måte at det nociseptive systemet enten reagerer kraftigere på skadelige stimuli (hyperalgesi) eller reagerer på ikke-skadelige stimuli (allodyni). Måten det perifere nociceptive systemet reagerer på gir viktig informasjon om den fysiologiske funksjonen til det perifere nociceptorsystemet. Etterforskerne vil bruke etablerte kondisjoneringsutfordringer på forsøkspersonenes hud. Topisk påføring av capsaicin og sennepsolje er alle godt validerte, etablerte og trygge kondisjoneringsutfordringer som sensibiliserer perifere nociceptorer. Prof. David Bennetts gruppe har lang erfaring med å bruke begge kondisjoneringsutfordringene. I den eneste studien til dags dato som undersøkte endring av perifere fibre etter en kondisjoneringsutfordring i arvelige smertesyndromer, forårsaket sennepsolje et økt område av hyperalgesi hos individer med familiært episodisk smertesyndrom sammenlignet med upåvirkede individer. Bruk av disse stimuli kan føre til mindre hudirritasjon, og det vil si at de ikke vil bli brukt hvis det er en historie med hudallergi/følsomhet. I praksis har det ikke vært noe problem å ha utført slike tester hundrevis av ganger.

1.2.5 Avbildning av den menneskelige hjernen i smerte

Fremkomsten av funksjonelle bildeteknikker gjorde det mulig for forskere å begynne å se i den menneskelige hjernen for å observere hvordan smerte ser ut i hjernen. Opprinnelig bestemte smertebildeforskning at smerte ikke behandles av en enkelt hjerneregion, men i stedet engasjerer flere distribuerte kortikale områder. Gruppen av hjerneregioner som er mest aktive under smerte, blir ofte referert til som "smertematrisen". Dette inkluderer: primære og sekundære somatosensoriske cortex (SI, SII), insulære, anterior cingulate og prefrontale cortex og thalamus.

Smerte er imidlertid ikke bare en sansehendelse, men reflekterer også hvordan personen føler om smerten. Faktorer som varierer mye på tvers av en populasjon som minner, følelser, patologi, genetikk og kognitive faktorer påvirker alle direkte hvordan en person opplever smerte. I tillegg endres måten en person reagerer på smerte på i stor grad av hva som er passende for situasjonen. For eksempel kan en person med smerte skjule hvor ubehagelig følelsen er hvis de er ukomfortable i omgivelsene. På grunn av dette gir smertematrisen et ufullstendig bilde av hva som skjer i hjernen under smerte. Smerteavbildningsstudier har begynt å validere dette perspektivet. For eksempel viste Derbyshire og samarbeidspartnere aktivering av de viktigste smertematriseregionene selv når forsøkspersonene ikke hadde smerter. Fra en studie som tok for seg kroniske smerter ble det vist at en rekke andre viktige hjerneregioner var aktive som var utenfor smertematrisen. Det er viktig for hjerneavbildningsforskning å oppdatere forestillingen om "smertematrisen" for å redegjøre for disse inkonsekvensene.

1.2.6 Psykologisk komorbiditet, livskvalitet og smerte

Selv om noen studier har undersøkt aspekter ved smerte i sammenheng med nerveskade (og svært sjelden i forhold til arvelige kanalopatier), går disse ikke utover mer enn enkel måling av smerteintensitet eller sensoriske egenskaper, og det er bare en begrenset litteratur som har utforsket samspillet mellom smerte, psykologisk status og livskvalitet. Nevropatiske smerter generelt er assosiert med flere psykologiske problemer som påvirker livskvaliteten. Disse inkluderer døgnrytmeforstyrrelser (f.eks. søvnvansker: moderat til alvorlig hos 60 % av pasientene), mangel på energi (55 %), døsighet (39 %) og konsentrasjonsvansker (36 %); lignende funn er spesifikt dokumentert ved erytromelalgi. En dårlig helseoppfatning, dårlig fysisk funksjon, en høy forekomst av rollebegrensninger (fysisk og emosjonell), samt depressive symptomer (basert på smertekatastrofiserende skala og på Center for Epidemiologic Studies Depression Scale) ble alle funnet hos pasienter med Erytromelalgi. Generelt bidrar tro og frykt angående smerten og dens implikasjoner vesentlig til å bestemme humør og atferd. Siden nevropatisk smerte er relativt vanlig i sammenheng med perifer nevropati, oppstår spørsmålet om i hvilken grad smerte er driveren til disse komorbiditetene - svaret på dette er ikke kjent, men store randomiserte kontrollerte studier av smertestillende intervensjoner ved nevropatiske smertetilstander indikerer at ettersom smerteintensiteten reduseres, reduseres også alvorlighetsgraden av disse komorbiditetene. For å svare på dette spørsmålet må etterforskerne først identifisere spesifikke verktøy for måling av nevropatisk smertekomorbiditet i sammenheng med smertefulle kanalopatier. Dette er et av målene med dette forslaget, og de vil evaluere en rekke eksisterende vurderingsverktøy. Et annet problem er at det er sannsynlig at psykologisk komorbiditet påvirker selvrapporteringen av smerteintensitet, som er et vanlig primært resultatmål i kliniske studier av nevropatiske smerteanalgetika.

Etterforskerne vil bruke et batteri av psykologiske instrumenter for å bestemme den psykologiske og livskvaliteten hos de fagene med smertefulle kanalopatier.

1.2.7 Blodprøver

Etterforskerne vil samle blodprøver (30 ml) fra hvert forsøksperson, som vil bli lagret ved -80 grader Celsius i en låst fryser. De vil sekvensere kjente gener assosiert med smertefulle kanalopatier: SCN9a og TRPA1. Etterforskerne vil lagre DNA slik at det er mulig at andre kandidatgener assosiert med smerte kan testes.