Painful Channelopathies Study (PCS)

Tällä hetkellä tiedetään hyvin vähän aistinvaraisista ominaisuuksista ja kivun keskusprosessoinnista potilailla, joilla on perinnöllinen kanavaopatia. Tutkijat tutkivat huolellisesti tällaisten potilaiden fenotyyppiä kivun oireiden ja aistinkäsittelyn suhteen kvantitatiivisen aistinvaraisen testauksen perusteella ja korreloivat tämän genotyypin kanssa. Valituille potilaille tutkijat tekevät ihobiopsian selvittääkseen, onko todisteita pienten säikeiden vaurioista, ja he haluavat myös tuottaa fibroblasti- ja hermosolujen kantasoluviljelmiä tulevia tutkimuksia varten kanavien toimintahäiriöiden molekyyliperustasta.

Tutkimus antaa uusia näkemyksiä ääreis- ja keskushermoston mekanismeista, jotka liittyvät kivun käsittelyyn.

Tutkijat rajoittuvat somaattista kipuoireyhtymää aiheuttaviin kanavopatioihin eivätkä tutki migreeniä. Seuraavat sairaudet otetaan huomioon: erytromelalgia, paroksysmaalinen äärimmäinen kipuhäiriö, familiaalinen episodinen kipuoireyhtymä, potilaat, joilla on jaksollisia kipuoireita, joille ei löydy syytä, ja potilaat, joiden kipuherkkyys on heikentynyt.

1.2.1 Kvantitatiivinen sensorinen testaus (QST)

QST on menetelmä ihmisen ihon aistikynnysten tarkkaan määrittämiseen, ja se on erityisen käyttökelpoinen nosiseptiivisten, halkaisijaltaan pienempien hermosäikeiden toimintahäiriöiden määrittämiseen, vaikka QST:n tarkka käyttökelpoisuus rutiininomaisessa kliinisen neuropaattisen kivun hallinnassa vaatii ehkä lisäarviointia. Kiinnostus QST:n käyttöön yhdessä kipukuvaustekijöiden arvioinnin kanssa on myös lisääntynyt, jotta saadaan käsitys kroonisen kivun taustalla olevista patofysiologisista mekanismeista. Esimerkiksi harjan aiheuttaman dynaamisen allodynian esiintyminen osoittaa herkistymistä selkärangan tasolla. Tutkijat käyttävät standardoitua protokollaa, jonka on kehittänyt saksalainen neuropaattinen kipukonsortio, josta heillä on paljon kokemusta. Vain rajoitetusti tutkimuksia on suoritettu perinnöllisistä kivuliaista kanavopatioista aistitoiminnan arvioinnissa. Tutkijat korreloivat QST-löydöksiä kipuoireiden ja elämänlaadun kanssa. Tutkijat haluaisivat nähdä, liittyvätkö tietyt aistiprosessoinnin poikkeavuudet tiettyihin kanavopatioihin.

1.2.2 Ihon biopsia.

Epidermaalisen hermokuitutiheyden (IENFD) mittaaminen on suhteellisen yksinkertainen määritys, joka voidaan suorittaa suhteellisen vaarattomilla 3 mm:n lyöntibiopsioilla ihosta, joka on rutiini dermatologinen tutkimus. Sen käyttökelpoisuus pienten kuitujen toiminnan arvioinnissa perifeerisissä neuropatioissa on selvä. Eri etiologiat omaavat perifeeriset neuropatiat liittyvät epidermaalisen hermotuksen vähentymiseen. Tutkijoilla on laaja kokemus tästä tekniikasta, jonka sairastuvuus on minimaalinen, ja he haluaisivat selvittää kivuliaissa kanavopatioissa, onko ihoa hermottavien C-kuitujen anatomia normaali. Potilaat voivat kieltäytyä tästä ja silti olla mukana tutkimuksessa. Fibroblasteja voidaan viljellä 4 mm:n ihobiopsiasta (saatu edellä kuvatulla tavalla). Nämä ovat hyödyllinen väline tulevaisuudessa solujen lähteenä, joiden fenotyyppiä voidaan muunnella esimerkiksi generoimaan indusoituja pluripotentteja kantasoluja, joita seuraa hermoharjan erilaistumisen induktio, jotta voidaan ymmärtää muuttuneen kivun havainnon molekyyliperusta. Toinen lähestymistapa on eristää hermoharjan kantasolut suoraan karvatupista Newcastlen yliopiston professori Sieber-Blumin pioneeritekniikalla. Myöhemmin tutkijat pyrkivät synnyttämään aistihermosoluja näistä soluista ja vertaamaan kontrollihenkilöiden sensoristen hermosolujen käyttäytymistä perinnöllistä kipuoireyhtymää sairastavien potilaiden aistineuronien käyttäytymiseen.

1.2.3 Sähködiagnostiset testit

Elektrodiagnostiset testit: Ne arvioivat perifeeristen suurten hermosäikeiden eheyden. Nerve johtumistutkimuksia (NCS) käytetään laajasti kliinisessä käytännössä perifeeristen neuropatioiden diagnosoinnissa, ja ne ovat turvallisia toimenpiteitä, joissa aksonin ja sen myeliinivaipan eheyttä testataan käyttämällä ulkoisia sähköisiä ärsykkeitä. Kynnyksen seurantatekniikoita, sähköistä kynnystä, jossa hermo reagoi sähköiseen stimulaatioon, käytetään myös ääreishermojen tutkimiseen.

Jos NCS on suoritettu osana potilaan rutiinihoitoa, nämä tulokset kirjataan.

Mikroneurografia: Perinteiset hermojohtavuustutkimukset havaitsevat aktiivisuuden vain suurimmissa hermosäikeissä. Tallentaakseen pienimmistä hermosäikeistä tutkijat voivat suorittaa mikroneurografian. Tämä on minimaalisesti invasiivinen tekniikka, jossa yksittäisen hermosäidun aktiivisuus tallennetaan ääreishermoista ja on tarkoitettu ihmisen ääreishermojen kipukuitujen toiminnan suoraan havaitsemiseen. Tässä testissä hermosäikeiden viereen asetetaan ohut mikroelektrodi. Tämä on ainoa suora tapa kirjata suoraan C-kuidun aktiivisuus ihmisissä. J Serra on mukana tässä tutkimuksessa ja hänellä on pitkä kokemus mikroneurografian käytöstä.

1.2.4 Kemialliset haasteet aksonirefleksin mittaamiseen ja aistihermoston kuntouttamiseen

Lisäkeinona perifeeristen C-säikeiden fysiologisen eheyden arvioimiseksi potilailla, jotka kärsivät epätavallisista kipuoireyhtymistä tai alentuneesta kipuherkkyydestä, tutkijat saavat aikaan aksonirefleksin. Tämä refleksi sisältää aineiden, kuten histamiinin, transkutaanisen käytön iontoforeesin kautta. Histamiini stimuloi halkaisijaltaan pienten C-kuitujen ääreishermopäätteitä. Niiden stimulaatio indusoi vasodilataatiota, joka näkyy ihon leikkauksena. Leikkausvasteen laajuuden arviointia käytetään osoituksena halkaisijaltaan pienen C-kuitupopulaation eheydestä. Jos tutkittavalla on allergioita, hänet suljetaan pois tästä testistä.

Hoitohaasteet ovat interventioita, jotka herkistävät perifeeristä nosiseptiivista järjestelmää siten, että nosiseptiivinen järjestelmä joko reagoi voimakkaammin haitallisiin ärsykkeisiin (hyperalgesia) tai reagoi ei-haitallisiin ärsykkeisiin (allodynia). Tapa, jolla tuo perifeerinen nosiseptiivinen järjestelmä reagoi, tarjoaa tärkeää tietoa perifeerisen nosiseptorijärjestelmän fysiologisesta toiminnasta. Tutkijat soveltavat vakiintuneita hoitohaasteita koehenkilöiden iholle. Kapsaisiinin ja sinappiöljyn paikallinen käyttö ovat kaikki hyvin validoituja, vakiintuneita ja turvallisia hoitoon liittyviä haasteita, jotka herkistävät perifeerisiä nosiseptoreita. Professori David Bennettin ryhmällä on laaja kokemus molempien ehdollisten haasteiden käytöstä. Ainoassa tähän mennessä tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkittiin perifeeristen säikeiden muutosta perinnöllisissä kipuoireyhtymissä tehdyn ehdollisen altistuksen jälkeen, sinappiöljy aiheutti lisääntyneen hyperalgesian alueen yksilöillä, joilla oli familiaalinen episodinen kipuoireyhtymä, verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut tautia. Näiden ärsykkeiden käyttäminen voi johtaa lievään ihoärsytykseen, eikä niitä käytetä, jos iholla on aiemmin ollut allergiaa/herkkyyttä. Käytännössä tällaisten testien suorittaminen satoja kertoja ei ole ollut ongelma.

1.2.5 Ihmisaivojen kuvantaminen kivussa

Funktionaalisten kuvantamistekniikoiden tulo antoi tutkijoille mahdollisuuden alkaa tutkia ihmisen aivoja tarkkaillakseen, miltä kipu näyttää aivoissa. Aluksi kivunkuvaustutkimuksessa todettiin, että kipua ei prosessoi yksi aivoalue, vaan se koskettaa useita hajallaan olevia aivokuoren alueita. Ryhmää aivoalueita, jotka ovat aktiivisimpia kivun aikana, kutsutaan yleisesti "kipumatriisiksi". Tämä sisältää: primaariset ja sekundaariset somatosensoriset aivokuoret (SI, SII), insulaariset, anterioriset singulaatit ja prefrontaaliset aivokuoret ja talamus.

Kipu ei kuitenkaan ole pelkästään aistinvarainen tapahtuma, vaan se heijastaa myös sitä, kuinka henkilö tuntee kipunsa. Tekijät, jotka vaihtelevat suuresti eri väestöryhmissä, kuten muistot, tunteet, patologia, genetiikka ja kognitiiviset tekijät, vaikuttavat kaikki suoraan siihen, miten yksilö kokee kipua. Lisäksi tapa, jolla henkilö reagoi kipuun, muuttuu voimakkaasti sen mukaan, mikä tilanteeseen sopii. Esimerkiksi henkilö, jolla on kipua, voi piilottaa, kuinka epämiellyttävä tunne on, jos hän tuntee olonsa epämukavaksi ympäristössään. Tämän vuoksi kipumatriisi tarjoaa epätäydellisen kuvan siitä, mitä aivoissa tapahtuu kivun aikana. Kipukuvaustutkimukset ovat alkaneet vahvistaa tätä näkökulmaa. Esimerkiksi Derbyshire ja yhteistyökumppanit osoittivat avainkipumatriisin alueiden aktivoitumista, vaikka koehenkilöillä ei ollut kipua. Kroonisista kivuista kärsiviä potilaita koskeva tutkimus osoitti, että joukko muita aivojen keskeisiä alueita oli aktiivisia, jotka olivat kipumatriisin ulkopuolella. Aivojen kuvantamistutkimuksessa on välttämätöntä päivittää "kipumatriisin" käsite näiden epäjohdonmukaisuuksien huomioon ottamiseksi.

1.2.6 Psykologiset samanaikaiset sairaudet, elämänlaatu ja kipu

Vaikka joissakin tutkimuksissa on tarkasteltu kivun näkökohtia hermovaurion yhteydessä (ja hyvin harvoin perinnöllisten kanavopatioiden yhteydessä), ne eivät ylitä yksinkertaista kivun voimakkuuden tai sensoristen ominaisuuksien mittaamista, ja kirjallisuutta on tutkittu vain rajoitetusti. kivun, psykologisen tilan ja elämänlaadun välisiä vuorovaikutuksia. Neuropaattiseen kipuun liittyy yleensä useita psykologisia ongelmia, jotka vaikuttavat elämänlaatuun. Näitä ovat vuorokausirytmihäiriöt (esim. univaikeudet: keskivaikea tai vaikea 60 %:lla potilaista, energian puute (55 %), uneliaisuus (39 %) ja keskittymisvaikeudet (36 %); samanlaisia ​​löydöksiä on erityisesti dokumentoitu erytromelalgiassa. Huono terveyskäsitys, huono fyysinen toiminta, roolirajoitusten (fyysinen ja emotionaalinen) suuri esiintyvyys sekä masennusoireet (kivun katastrofiasteikon ja Epidemiologisten tutkimusten keskuksen masennusasteikon perusteella) havaittiin potilailla, joilla oli Erytromelalgia. Yleensä kipuun ja sen seurauksiin liittyvät uskomukset ja pelot vaikuttavat olennaisesti mielialan ja käytöksen määräämiseen. Koska neuropaattinen kipu on suhteellisen yleistä perifeerisen neuropatian yhteydessä, herää kysymys, missä määrin kipu on näiden samanaikaisten sairauksien aiheuttaja - vastausta tähän ei tiedetä, mutta suuret satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset analgeettisista interventioista neuropaattisten kiputilojen yhteydessä osoittavat. että kun kivun voimakkuus vähenee, vähenee myös näiden rinnakkaissairauksien vakavuus. Vastatakseen tähän kysymykseen tutkijoiden on ensin tunnistettava erityiset työkalut neuropaattisen kivun samanaikaisen sairauden mittaamiseen kivuliaissa kanavasairaudissa. Tämä on yksi tämän ehdotuksen tavoitteista, ja he arvioivat useita olemassa olevia arviointityökaluja. Toinen ongelma on se, että on todennäköistä, että psykologinen rinnakkaissairaus vaikuttaa kivun voimakkuuden omaan raportointiin, mikä on tavallinen ensisijainen tulosmitta neuropaattisia kipua lievittäviä aineita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa.

Tutkijat käyttävät useita psykologisia välineitä määrittääkseen psykologisen ja elämänlaadun niillä koehenkilöillä, joilla on kivulias kanavaopatia.

1.2.7 Verinäytteet

Tutkijat keräävät jokaiselta koehenkilöltä verinäytteitä (30 ml), joita säilytetään -80 celsiusasteessa lukitussa pakastimessa. Ne sekvensoivat tunnettuja geenejä, jotka liittyvät tuskallisiin kanavaopatioihin: SCN9a ja TRPA1. Tutkijat tallentavat DNA:ta, jotta on mahdollista, että muita kipuun liittyviä ehdokasgeenejä voidaan testata.