Studie zu schmerzhaften Kanalopathien (PCS)

Über die sensorischen Eigenschaften und die zentrale Schmerzverarbeitung bei Patienten mit vererbbaren Kanalopathien ist derzeit nur sehr wenig bekannt. Die Ermittler werden den Phänotyp solcher Patienten in Bezug auf Schmerzsymptomatik und sensorische Verarbeitung, wie durch quantitative sensorische Tests festgestellt, sorgfältig untersuchen und dies mit dem Genotyp korrelieren. Bei ausgewählten Patienten werden die Forscher eine Hautbiopsie durchführen, um festzustellen, ob es Hinweise auf eine Schädigung kleiner Fasern gibt, und sie möchten auch Fibroblasten- und Neuralleisten-Stammzellkulturen für zukünftige Studien der molekularen Grundlage der Kanaldysfunktion erzeugen.

Die Studie wird neue Einblicke in die Mechanismen des peripheren und zentralen Nervensystems liefern, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind.

Die Prüfärzte werden sich auf Kanalopathien beschränken, die somatische Schmerzsyndrome verursachen, und werden Migräne nicht untersuchen. Folgende Erkrankungen werden berücksichtigt: Erythromelalgie, paroxysmale extreme Schmerzstörung, familiäres episodisches Schmerzsyndrom, Patienten mit episodischen Schmerzsymptomen, für die keine Ursache gefunden werden kann, und Patienten mit reduzierter Schmerzempfindlichkeit.

1.2.1 Quantitative sensorische Prüfung (QST)

QST ist ein Verfahren zur genauen Bestimmung sensorischer Schwellen in der menschlichen Haut und ist besonders nützlich zur Bestimmung einer Dysfunktion in den nozizeptiven Nervenfasern mit kleinerem Durchmesser, obwohl die genaue Nützlichkeit von QST in der routinemäßigen klinischen neuropathischen Schmerzbehandlung möglicherweise einer weiteren Bewertung bedarf. Es besteht auch ein zunehmendes Interesse an der Verwendung von QST in Kombination mit der Bewertung von Schmerzdeskriptoren, um Einblicke in die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen chronischer Schmerzen zu geben. Zum Beispiel weist das Vorhandensein einer durch Bürsten hervorgerufenen dynamischen Allodynie auf eine Sensibilisierung auf spinaler Ebene hin. Die Forscher werden ein standardisiertes Protokoll verwenden, das vom deutschen Konsortium für neuropathische Schmerzen entwickelt wurde, in dem sie über große Erfahrung verfügen. Es wurden nur begrenzte Studien zu erblichen schmerzhaften Kanalopathien zur Beurteilung der sensorischen Funktion durchgeführt. Die Ermittler werden die QST-Ergebnisse mit Schmerzsymptomen und der Lebensqualität korrelieren. Die Forscher würden gerne sehen, ob bestimmte Anomalien der sensorischen Verarbeitung mit bestimmten Kanalopathien assoziiert sind.

1.2.2 Hautbiopsie.

Die Messung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) ist ein relativ einfacher Assay, der in relativ harmlosen 3-mm-Stanzbiopsien der Haut, einer routinemäßigen dermatologischen Untersuchung, durchgeführt werden kann. Sein Nutzen bei der Beurteilung der Small-Fiber-Funktion bei peripheren Neuropathien ist klar. Periphere Neuropathien unterschiedlicher Ätiologie sind mit einer reduzierten epidermalen Innervationsdichte assoziiert. Die Forscher verfügen über umfangreiche Erfahrung mit dieser Technik, die eine minimale Morbidität aufweist, und möchten bei schmerzhaften Kanalopathien feststellen, ob die Anatomie der C-Fasern, die die Haut innervieren, normal ist. Patienten können sich dagegen entscheiden und trotzdem in die Studie aufgenommen werden. Fibroblasten können aus einer 4-mm-Hautbiopsie (erhalten wie oben beschrieben) kultiviert werden. Diese stellen in Zukunft ein nützliches Werkzeug als Quelle von Zellen dar, deren Phänotyp moduliert werden kann, um beispielsweise induzierte pluripotente Stammzellen zu erzeugen, gefolgt von einer Induktion der Neuralleistendifferenzierung, um die molekularen Grundlagen der veränderten Schmerzwahrnehmung zu verstehen. Ein weiterer Ansatz besteht darin, Neuralleisten-Stammzellen direkt aus Haarfollikeln zu isolieren, eine Technik, die von Prof. Sieber-Blum an der Newcastle University entwickelt wurde. Anschließend wollen die Forscher aus diesen Zellen sensorische Neuronen erzeugen und das Verhalten sensorischer Neuronen von Kontrollpersonen mit denen von Patienten mit erblichen Schmerzsyndromen vergleichen.

1.2.3 Elektrodiagnostische Tests

Elektrodiagnostische Tests: Diese beurteilen die Integrität der peripheren großen Nervenfasern. Nervenleitungsstudien (NCS) werden in der klinischen Praxis ausgiebig zur Diagnose peripherer Neuropathien eingesetzt und sind sichere Verfahren, bei denen die Integrität des Axons und seiner Myelinscheide unter Verwendung externer elektrischer Stimuli getestet wird. Schwellenwertverfolgungstechniken, die elektrische Schwelle, bei der Nerven auf elektrische Stimulation reagieren, werden auch verwendet, um die peripheren Nerven zu untersuchen.

Wenn NCS im Rahmen der medizinischen Routineversorgung des Patienten durchgeführt wurden, werden diese Ergebnisse aufgezeichnet.

Mikroneurographie: Herkömmliche Nervenleitungsstudien erkennen nur Aktivität in den größten Nervenfasern. Um kleinste Nervenfasern aufzuzeichnen, können die Ermittler eine Mikroneurographie durchführen. Dies ist eine minimal-invasive Technik, bei der die Aktivität einzelner Nervenfasern von peripheren Nerven aufgezeichnet wird und zum direkten Nachweis der Funktion von Schmerzfasern in peripheren Nerven beim Menschen dient. Bei diesem Test wird eine dünne Mikroelektrode neben den Nervenfasern platziert. Dies bietet die einzige direkte Möglichkeit, die C-Faser-Aktivität beim Menschen direkt zu erfassen. J Serra ist Mitforscher dieser Studie und hat eine lange Erfolgsbilanz in der Anwendung der Mikroneurographie.

1.2.4 Chemische Herausforderungen zur Messung des Axonreflexes und zur Konditionierung des sensorischen Nervensystems

Als weiteres Mittel zur Beurteilung der physiologischen Integrität der peripheren C-Fasern bei Patienten mit ungewöhnlichen Schmerzsyndromen oder reduzierter Schmerzempfindlichkeit werden die Untersucher einen Axonreflex auslösen. Dieser Reflex beinhaltet die transkutane Anwendung von Wirkstoffen wie Histamin über Iontophorese. Das Histamin stimuliert die peripheren Nervenenden der C-Fasern mit kleinem Durchmesser. Ihre Stimulation induziert eine Vasodilatation, die als Flare-Reaktion der Haut sichtbar ist. Die Bewertung des Ausmaßes der Flare-Reaktion wird als Hinweis auf die Integrität der C-Faserpopulation mit kleinem Durchmesser verwendet. Wenn der Proband irgendwelche Allergien hat, wird er von diesem Test ausgeschlossen.

Konditionierungsherausforderungen sind Interventionen, die das periphere nozizeptive System so sensibilisieren, dass das nozizeptive System entweder stärker auf schädliche Reize (Hyperalgesie) oder auf nicht schädliche Reize (Allodynie) reagiert. Die Art und Weise, in der dieses periphere nozizeptive System reagiert, liefert wichtige Informationen hinsichtlich der physiologischen Funktion des peripheren nozizeptiven Systems. Die Forscher wenden etablierte Konditionierungsherausforderungen auf die Haut der Probanden an. Die topische Anwendung von Capsaicin und Senföl sind alles gut validierte, etablierte und sichere Konditionierungsherausforderungen, die periphere Nozizeptoren sensibilisieren. Die Gruppe von Prof. David Bennett verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Anwendung beider Konditionierungsherausforderungen. In der bisher einzigen Studie, in der die Veränderung peripherer Fasern nach einer konditionierenden Herausforderung bei erblichen Schmerzsyndromen untersucht wurde, verursachte Senföl bei Personen mit familiärem episodischem Schmerzsyndrom im Vergleich zu nicht betroffenen Personen eine erhöhte Hyperalgesie. Die Anwendung dieser Stimuli könnte zu geringfügigen Hautreizungen führen, und das heißt, sie werden nicht verwendet, wenn in der Vorgeschichte Hautallergien/-empfindlichkeiten aufgetreten sind. In der Praxis, nachdem solche Tests hunderte Male durchgeführt wurden, war dies kein Problem.

1.2.5 Bildgebung des menschlichen Gehirns bei Schmerzen

Das Aufkommen funktioneller Bildgebungstechniken ermöglichte es Forschern, in das menschliche Gehirn zu schauen, um zu beobachten, wie Schmerz im Gehirn aussieht. Zunächst stellte die Schmerzbildgebungsforschung fest, dass Schmerzen nicht von einer einzelnen Gehirnregion verarbeitet werden, sondern mehrere verteilte kortikale Bereiche betreffen. Die Gruppe der Gehirnregionen, die bei Schmerzen am aktivsten sind, wird gemeinhin als „Schmerzmatrix“ bezeichnet. Dazu gehören: primärer und sekundärer somatosensorischer Kortex (SI, SII), insulärer, anteriorer cingulärer und präfrontaler Kortex und der Thalamus.

Schmerz ist jedoch nicht nur ein sensorisches Ereignis, sondern spiegelt auch wider, wie sich die Person über ihren Schmerz fühlt. Faktoren, die innerhalb einer Bevölkerung sehr unterschiedlich sind, wie Erinnerungen, Emotionen, Pathologie, Genetik und kognitive Faktoren, wirken sich alle direkt darauf aus, wie eine Person Schmerz empfindet. Darüber hinaus wird die Art und Weise, wie eine Person auf Schmerzen reagiert, stark durch das angepasst, was für die Situation angemessen ist. Zum Beispiel kann eine Person mit Schmerzen verbergen, wie unangenehm das Gefühl ist, wenn sie sich in ihrer Umgebung unwohl fühlt. Aus diesem Grund liefert die Schmerzmatrix ein unvollständiges Bild dessen, was während des Schmerzes im Gehirn passiert. Schmerzbildgebungsstudien haben begonnen, diese Perspektive zu validieren. Zum Beispiel zeigten Derbyshire und Mitarbeiter eine Aktivierung der Schlüsselregionen der Schmerzmatrix, selbst wenn die Probanden keine Schmerzen hatten. Aus einer Studie, die sich mit chronischen Schmerzpatienten befasste, wurde gezeigt, dass eine Reihe anderer wichtiger Gehirnregionen aktiv waren, die außerhalb der Schmerzmatrix lagen. Für die bildgebende Forschung des Gehirns ist es unerlässlich, den Begriff der „Schmerzmatrix“ zu aktualisieren, um diese Widersprüchlichkeiten zu berücksichtigen.

1.2.6 Psychische Komorbidität, Lebensqualität und Schmerzen

Während einige Studien Schmerzaspekte im Zusammenhang mit Nervenverletzungen (und sehr selten in Bezug auf vererbte Kanalopathien) untersucht haben, gehen diese nicht über eine einfache Messung der Schmerzintensität oder sensorischer Eigenschaften hinaus, und es gibt nur eine begrenzte Literatur, die untersucht wurde die Wechselwirkungen zwischen Schmerz, psychischem Status und Lebensqualität. Neuropathische Schmerzen sind im Allgemeinen mit zahlreichen psychologischen Problemen verbunden, die sich auf die Lebensqualität auswirken. Dazu gehören zirkadiane Rhythmusstörungen (z. Schlafstörungen: mäßig bis schwer bei 60 % der Patienten), Energielosigkeit (55 %), Schläfrigkeit (39 %) und Konzentrationsschwierigkeiten (36 %); Ähnliche Befunde wurden speziell bei Erythromelalgie dokumentiert. Bei Patienten mit Erythromelalgie. Im Allgemeinen tragen Überzeugungen und Ängste in Bezug auf den Schmerz und seine Auswirkungen wesentlich zur Bestimmung von Stimmung und Verhalten bei. Da neuropathische Schmerzen im Rahmen der peripheren Neuropathie relativ häufig vorkommen, stellt sich die Frage, inwieweit Schmerzen der Treiber dieser Komorbiditäten sind – die Antwort darauf ist nicht bekannt, aber große randomisierte kontrollierte Studien zu analgetischen Interventionen bei neuropathischen Schmerzzuständen weisen darauf hin dass mit abnehmender Schmerzintensität auch die Schwere dieser Komorbiditäten abnimmt. Um diese Frage zu beantworten, müssen die Forscher zunächst spezifische Instrumente zur Messung der Komorbidität von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit schmerzhaften Kanalopathien identifizieren, dies ist eines der Ziele dieses Vorschlags, und sie werden eine Vielzahl bestehender Bewertungsinstrumente bewerten. Ein weiteres Problem ist, dass es wahrscheinlich ist, dass psychische Komorbidität die Selbstangaben zur Schmerzintensität beeinflusst, die ein üblicher primärer Endpunkt in klinischen Studien mit neuropathischen Schmerzanalgetika ist.

Die Ermittler werden eine Reihe von psychologischen Instrumenten verwenden, um die Psyche und die Lebensqualität der Patienten mit schmerzhaften Kanalopathien zu bestimmen.

1.2.7 Blutproben

Die Ermittler werden Blutproben (30 ml) von jedem Probanden entnehmen, die bei -80 Grad Celsius in einem verschlossenen Gefrierschrank gelagert werden. Sie werden bekannte Gene sequenzieren, die mit schmerzhaften Kanalopathien assoziiert sind: SCN9a und TRPA1. Die Forscher werden DNA aufbewahren, damit möglicherweise andere Kandidatengene getestet werden können, die mit Schmerzen in Verbindung stehen.