Painful Channelopathies Study (PCS)

Jelenleg nagyon keveset tudunk a fájdalom szenzoros jellemzőiről és központi feldolgozásáról örökletes csatornapátiában szenvedő betegeknél. A kutatók gondosan tanulmányozzák az ilyen betegek fenotípusát a fájdalom tüneti és a kvantitatív szenzoros vizsgálatokkal feltárt szenzoros feldolgozás szempontjából, és ezt korrelálják a genotípussal. Kiválasztott betegeknél a kutatók bőrbiopsziát végeznek annak megállapítására, hogy van-e bizonyíték a kis rostok károsodására, valamint fibroblaszt és idegi crest őssejttenyészeteket szeretnének létrehozni a csatorna diszfunkció molekuláris alapjainak jövőbeni tanulmányozása céljából.

A tanulmány új betekintést nyújt a fájdalom feldolgozásában szerepet játszó perifériás és központi idegrendszeri mechanizmusokba.

A kutatók a szomatikus fájdalom szindrómát okozó csatornapátiákra szorítkoznak, és nem vizsgálják a migrént. A következő állapotokat kell figyelembe venni: eritromelalgia, paroxizmális szélsőséges fájdalom, családi epizodikus fájdalom szindróma, olyan epizodikus fájdalomtünetekben szenvedő betegek, akiknek oka nem található, és csökkent fájdalomérzékenységgel rendelkező betegek.

1.2.1 Kvantitatív szenzoros vizsgálat (QST)

A QST egy módszer az emberi bőr szenzoros küszöbeinek pontos meghatározására, és különösen hasznos a nociceptív kisebb átmérőjű idegrostok diszfunkciójának meghatározására, bár a QST pontos használhatósága a rutin klinikai neuropátiás fájdalomkezelésben talán további értékelést igényel. Egyre nagyobb az érdeklődés a QST és a fájdalomleírók értékelésével kombinált alkalmazása iránt, hogy betekintést nyújtsanak a krónikus fájdalom mögöttes patofiziológiai mechanizmusokba. Például az ecset által kiváltott dinamikus allodynia jelenléte gerincszintű szenzibilizációt jelez. A kutatók a német neuropátiás fájdalom konzorcium által kidolgozott szabványos protokollt alkalmazzák, amelyben nagy tapasztalattal rendelkeznek. Csak korlátozott számú tanulmányt végeztek az öröklött fájdalmas csatornapathiákról az érzékszervi funkció értékelésére. A kutatók összefüggésbe hozzák a QST eredményeit a fájdalom tüneteivel és az életminőséggel. A kutatók azt szeretnék látni, hogy az érzékszervi feldolgozás specifikus rendellenességei összefüggésben állnak-e bizonyos csatornapathiákkal.

1.2.2 Bőrbiopszia.

Az intraepidermális idegrost-sűrűség mérése (IENFD) egy viszonylag egyszerű vizsgálat, amely viszonylag ártalmatlan, 3 mm-es lyukasztásos bőrbiopsziával végezhető, rutin bőrgyógyászati ​​vizsgálat. Használata egyértelmű a perifériás neuropátiákban a kis rostok funkciójának értékelésében. A különböző etiológiájú perifériás neuropátiák csökkent epidermális beidegzési sűrűséggel járnak. A kutatók nagy tapasztalattal rendelkeznek ebben a minimális morbiditású technikában, és fájdalmas csatornapátiák esetén szeretnék megállapítani, hogy a bőrt beidegző C-rostok anatómiája normális-e. A betegek kiléphetnek ebből, és továbbra is részt vehetnek a vizsgálatban. Fibroblasztok tenyészthetők 4 mm-es bőrbiopsziából (a fent leírtak szerint nyertük). Ezek hasznos eszközt jelentenek a jövőben olyan sejtek forrásaként, amelyek fenotípusa módosítható például indukált pluripotens őssejtek létrehozására, majd az idegi gerinc differenciálódás indukálására, hogy megértsük a megváltozott fájdalomérzékelés molekuláris alapját. Egy további megközelítés a neurális taréj őssejtek közvetlen szőrtüszőkből történő izolálása, amelynek úttörője a Newcastle Egyetemen dolgozó Sieber-Blum professzor. A kutatók ezt követően szenzoros neuronokat kívánnak előállítani ezekből a sejtekből, és összehasonlítani a kontroll alanyokból származó szenzoros neuronok viselkedését az öröklődő fájdalomszindrómában szenvedő betegeknél.

1.2.3 Elektrodiagnosztikai vizsgálatok

Elektrodiagnosztikai tesztek: Ezek a perifériás nagy idegrostok integritását értékelik. Az idegvezetési vizsgálatokat (NCS) széles körben használják a klinikai gyakorlatban a perifériás neuropátiák diagnosztizálására, és biztonságos eljárások, amelyek során az axon és a mielinhüvely integritását külső elektromos ingerek segítségével tesztelik. Küszöbkövetési technikákat, vagyis azt az elektromos küszöböt, amelynél az idegek reagálnak az elektromos stimulációra, szintén a perifériás idegek tanulmányozására fogják használni.

Ha az NCS-t a beteg rutin orvosi ellátásának részeként végezték, ezeket az eredményeket rögzítik.

Mikroneurográfia: A hagyományos idegvezetési vizsgálatok csak a legnagyobb idegrostok aktivitását mutatják ki. A legkisebb idegrostokból történő rögzítéshez a vizsgálók mikroneurográfiát végezhetnek. Ez egy minimálisan invazív technika, amelyben egyetlen idegrost aktivitását rögzítik a perifériás idegekből, és az emberek perifériás idegeiben lévő fájdalomrostok működésének közvetlen kimutatására szolgál. Ebben a tesztben egy vékony mikroelektródát helyeznek az idegrostok mellé. Ez az egyetlen közvetlen eszköz a C-rost aktivitásának közvetlen rögzítésére az emberekben. J Serra társkutató ebben a tanulmányban, és hosszú múltra tekint vissza a mikroneurográfia használatában.

1.2.4 Kémiai kihívások az axonreflex mérésére és az érzékszervi idegrendszer kondicionálására

A perifériás C rostok fiziológiai integritásának további vizsgálataként szokatlan fájdalomszindrómákban vagy csökkent fájdalomérzékenységben szenvedő betegeknél a vizsgálók axonreflexet váltanak ki. Ez a reflex magában foglalja a szerek, például a hisztamin transzkután alkalmazását iontoforézis útján. A hisztamin stimulálja a kis átmérőjű C rostok perifériás idegvégződéseit. Stimulációjuk értágulatot idéz elő, amely a bőr fellángolásaként látható. A fellángolási válasz mértékének értékelése a kis átmérőjű C rostpopuláció integritásának jelzésére szolgál. Ha az alanynak bármilyen allergiája van, kizárják ebből a vizsgálatból.

A kondicionáló kihívások olyan beavatkozások, amelyek a perifériás nociceptív rendszert oly módon érzékenyítik, hogy a nociceptív rendszer vagy erőteljesebben reagál a káros ingerekre (hiperalgézia), vagy reagál a nem káros ingerekre (allodynia). Az a mód, ahogyan a perifériás nociceptor rendszer reagál, fontos információkkal szolgál a perifériás nociceptor rendszer fiziológiai működéséről. A vizsgálók bevett kondicionáló kihívásokat alkalmaznak az alanyok bőrén. A kapszaicin és a mustárolaj helyi alkalmazása jól validált, megalapozott és biztonságos kondicionáló kihívás, amely érzékenyíti a perifériás nociceptorokat. Prof. David Bennett csoportja kiterjedt tapasztalattal rendelkezik mindkét kondicionáló kihívás alkalmazásában. Az eddigi egyetlen tanulmányban, amely a perifériás rostok változását vizsgálta öröklődő fájdalomszindrómák kondicionálása után, a mustárolaj megnövekedett hiperalgéziát okozott a családi epizodikus fájdalom szindrómában szenvedő egyénekben, összehasonlítva a nem érintett egyénekkel. Ezen ingerek alkalmazása enyhe bőrirritációhoz vezethet, vagyis nem fogják használni, ha a kórelőzményben szerepel bőrallergia/érzékenység. A gyakorlatban az ilyen tesztek több százszor elvégzése nem jelentett problémát.

1.2.5 Az emberi agy képalkotása fájdalomban

A funkcionális képalkotó technikák megjelenése lehetővé tette a kutatóknak, hogy elkezdjenek belenézni az emberi agyba, hogy megfigyeljék, hogyan néz ki a fájdalom az agyban. Kezdetben a fájdalom képalkotó kutatások megállapították, hogy a fájdalmat nem egyetlen agyi régió dolgozza fel, hanem több elosztott kérgi területet érint. Az agyi régiók azon csoportját, amelyek a fájdalom alatt a legaktívabbak, általában „fájdalommátrixnak” nevezik. Ez magában foglalja az elsődleges és másodlagos szomatoszenzoros kéregeket (SI, SII), az insuláris, az elülső cinguláris kéregeket, valamint a prefrontális kéregeket és a thalamust.

A fájdalom azonban nem pusztán szenzoros esemény, hanem azt is tükrözi, hogy a személy hogyan érez a fájdalmával kapcsolatban. A populációnként nagyon eltérő tényezők, mint például az emlékek, az érzelmek, a patológia, a genetika és a kognitív tényezők, mind közvetlenül befolyásolják, hogy az egyén hogyan éli meg a fájdalmat. Ezen túlmenően, az a mód, ahogyan egy személy a fájdalomra reagál, erősen módosítja az adott helyzetnek megfelelőt. Például egy fájdalmas személy elrejtheti, milyen kellemetlen az érzés, ha kényelmetlenül érzi magát a környezetében. Emiatt a fájdalommátrix hiányos képet ad arról, hogy mi történik az agyban a fájdalom alatt. A fájdalom képalkotó vizsgálatai megkezdték ezt a perspektívát. Például Derbyshire és munkatársai a legfontosabb fájdalommátrix régiók aktiválódását mutatták ki, még akkor is, ha az alanyoknak nem voltak fájdalmai. Egy krónikus fájdalomban szenvedőket vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy számos más kulcsfontosságú agyi régió aktív, amelyek kívül esnek a fájdalommátrixon. Az agyi képalkotó kutatások számára elengedhetetlen a „fájdalommátrix” fogalmának frissítése, hogy figyelembe vegyék ezeket az ellentmondásokat.

1.2.6 Pszichológiai társbetegségek, életminőség és fájdalom

Míg egyes tanulmányok a fájdalom aspektusait vizsgálták idegsérüléssel összefüggésben (és nagyon ritkán az öröklött csatornapátiákkal kapcsolatban), ezek nem lépnek túl a fájdalom intenzitásának vagy a szenzoros jellemzők egyszerű mérésén, és csak korlátozott irodalom áll rendelkezésre, amely feltárta. a fájdalom, a pszichés állapot és az életminőség közötti kölcsönhatások. A neuropátiás fájdalom általában számos pszichés problémával jár, amelyek hatással vannak az életminőségre. Ide tartoznak a cirkadián ritmuszavarok (pl. alvási nehézség: közepesen súlyos a betegek 60%-ánál, energiahiány (55%), álmosság (39%) és koncentrációs nehézség (36%); hasonló eredményeket kifejezetten erythromelalgiában dokumentáltak. Rossz egészségérzékelést, rossz fizikai működést, a szerepkorlátozás (fizikai és érzelmi) nagy gyakoriságát, valamint a depressziós tüneteket (a fájdalomkatasztrófa skála és az Epidemiológiai Tanulmányok Központja depressziós skálája alapján) mind találták a betegeknél. Erythromelalgia. Általában véve a fájdalommal és következményeivel kapcsolatos hiedelmek és félelmek jelentősen hozzájárulnak a hangulat és a viselkedés meghatározásához. Mivel a neuropátiás fájdalom viszonylag gyakori a perifériás neuropátiával összefüggésben, felmerül a kérdés, hogy a fájdalom mennyiben okozza ezeket a társbetegségeket – erre a válasz nem ismert, de a neuropátiás fájdalomállapotokban végzett fájdalomcsillapító beavatkozások nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatai azt mutatják. hogy a fájdalom intenzitásának csökkenésével ezeknek a társbetegségeknek a súlyossága is csökken. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához a kutatóknak először konkrét eszközöket kell azonosítaniuk a neuropátiás fájdalom kísérőbetegségének mérésére a fájdalmas csatornapátiák összefüggésében. Ez a javaslat egyik célja, és számos meglévő értékelési eszközt értékelni fognak. Egy másik probléma az, hogy valószínű, hogy a pszichológiai társbetegségek befolyásolják a fájdalom intenzitásának önbejelentését, ami a neuropátiás fájdalomcsillapítók klinikai vizsgálatainak szokásos elsődleges kimenetelét jelenti.

A nyomozók egy sor pszichológiai műszert fognak használni a fájdalmas csatornapátiában szenvedő alanyok pszichológiai és életminőségének meghatározására.

1.2.7 Vérminták

A vizsgálók minden alanytól vérmintát vesznek (30 ml), amelyeket -80 Celsius fokon, zárt fagyasztóban tárolnak. Megszekvenálják a fájdalmas csatornabántalmakhoz kapcsolódó ismert géneket: SCN9a és TRPA1. A kutatók DNS-t fognak tárolni annak érdekében, hogy lehetséges legyen más, a fájdalomhoz kapcsolódó jelölt géneket is tesztelni.