Étude sur les canalopathies douloureuses (PCS)

Très peu de choses sont actuellement connues sur les caractéristiques sensorielles et le traitement central de la douleur chez les patients atteints de canalopathies héréditaires. Les enquêteurs étudieront attentivement le phénotype de ces patients en termes de symptomatologie de la douleur, de traitement sensoriel tel que révélé par des tests sensoriels quantitatifs et corréleront cela avec le génotype. Chez certains patients, les chercheurs effectueront une biopsie cutanée pour déterminer s'il existe des signes de dommages aux petites fibres et souhaiteraient également générer des cultures de cellules souches de fibroblastes et de crêtes neurales pour de futures études sur la base moléculaire du dysfonctionnement des canaux.

L'étude fournira de nouvelles informations sur les mécanismes du système nerveux périphérique et central impliqués dans le traitement de la douleur.

Les chercheurs se limiteront aux canalopathies provoquant des syndromes douloureux somatiques et n'étudieront pas la migraine. Les conditions suivantes seront prises en compte : érythromélalgie, trouble de la douleur extrême paroxystique, syndrome de douleur épisodique familiale, patients présentant des symptômes de douleur épisodique pour lesquels une cause ne peut être trouvée et patients présentant une sensibilité réduite à la douleur.

1.2.1 Tests sensoriels quantitatifs (QST)

La QST est une méthode pour déterminer avec précision les seuils sensoriels dans la peau humaine et est particulièrement utile pour déterminer le dysfonctionnement des fibres nerveuses nociceptives de plus petit diamètre, bien que l'utilité précise de la QST dans la gestion clinique de la douleur neuropathique de routine nécessite peut-être une évaluation plus approfondie. Il existe également un intérêt croissant pour l'utilisation de la QST en combinaison avec l'évaluation des descripteurs de la douleur pour donner un aperçu des mécanismes physiopathologiques sous-jacents de la douleur chronique. Par exemple, la présence d'allodynie dynamique évoquée au pinceau indique une sensibilisation au niveau de la colonne vertébrale. Les chercheurs utiliseront un protocole standardisé développé par le consortium allemand de la douleur neuropathique dans lequel ils ont une grande expérience. Seules des études limitées ont été réalisées sur les canalopathies douloureuses héréditaires dans l'évaluation de la fonction sensorielle. Les chercheurs établiront une corrélation entre les résultats du QST et les symptômes de la douleur et la qualité de vie. Les chercheurs aimeraient voir si des anomalies spécifiques du traitement sensoriel sont associées à des canalopathies particulières.

1.2.2 Biopsie cutanée.

La mesure de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD) est un test relativement simple qui peut être effectué dans des biopsies cutanées relativement inoffensives de 3 mm, une enquête dermatologique de routine. Son utilité dans l'évaluation de la fonction des petites fibres dans les neuropathies périphériques est claire. Les neuropathies périphériques d'étiologies diverses sont associées à une densité d'innervation épidermique réduite. Les investigateurs ont une grande expérience de cette technique à faible morbidité et souhaitent établir dans les canalopathies douloureuses si l'anatomie des fibres C innervant la peau est normale. Les patients peuvent se retirer de cela et être toujours inclus dans l'étude. Les fibroblastes peuvent être cultivés à partir d'une biopsie cutanée de 4 mm (obtenue comme décrit ci-dessus). Celles-ci représentent un outil utile à l'avenir en tant que source de cellules dont le phénotype peut être modulé par exemple pour générer des cellules souches pluripotentes induites suivies d'une induction de la différenciation des crêtes neurales afin de comprendre la base moléculaire de la perception altérée de la douleur. Une autre approche consiste à isoler les cellules souches de la crête neurale directement des follicules pileux, une technique mise au point par le professeur Sieber-Blum de l'Université de Newcastle. Les chercheurs visent ensuite à générer des neurones sensoriels à partir de ces cellules et à comparer le comportement des neurones sensoriels de sujets témoins à ceux générés par des patients souffrant de syndromes douloureux héréditaires.

1.2.3 Tests d'électrodiagnostic

Tests électrodiagnostiques : Ils évaluent l'intégrité des grandes fibres nerveuses périphériques. Les études de conduction nerveuse (NCS) sont largement utilisées dans la pratique clinique pour diagnostiquer les neuropathies périphériques et sont des procédures sûres dans lesquelles l'intégrité de l'axone et de sa gaine de myéline sont testées à l'aide de stimuli électriques externes. Les techniques de suivi du seuil, le seuil électrique auquel le nerf répond à la stimulation électrique, seront également utilisées pour étudier les nerfs périphériques.

Si la NCS a été effectuée dans le cadre des soins médicaux de routine du patient, ces résultats seront enregistrés.

Microneurographie : les études traditionnelles de conduction nerveuse ne détectent l'activité que dans les plus grandes fibres nerveuses. Pour enregistrer à partir des plus petites fibres nerveuses, les enquêteurs peuvent effectuer une microneurographie. Il s'agit d'une technique peu invasive dans laquelle l'activité d'une seule fibre nerveuse est enregistrée à partir des nerfs périphériques et sert à détecter directement la fonction des fibres douloureuses dans les nerfs périphériques chez l'homme. Dans ce test, une fine micro-électrode est placée à côté des fibres nerveuses. Cela fournit le seul moyen direct d'enregistrer directement l'activité des fibres C chez l'homme. J Serra, co-investigateur de cette étude, a une longue expérience dans l'utilisation de la microneurographie.

1.2.4 Défis chimiques pour mesurer le réflexe axonal et conditionner le système nerveux sensoriel

Comme autre moyen d'évaluer l'intégrité physiologique des fibres C périphériques chez les patients souffrant de syndromes douloureux inhabituels ou d'une sensibilité réduite à la douleur, les chercheurs déclencheront un réflexe axonal. Ce réflexe implique l'application transcutanée d'agents tels que l'histamine par ionophorèse. L'histamine va stimuler les terminaisons nerveuses périphériques des fibres C de petit diamètre. Leur stimulation induit une vasodilatation, qui se traduit par une réponse flare de la peau. L'évaluation de l'étendue de la réponse à la lumière parasite est utilisée comme une indication de l'intégrité de la population de fibres C de petit diamètre. Si le sujet a des allergies, il sera exclu de ce test.

Les défis de conditionnement sont des interventions qui sensibilisent le système nociceptif périphérique de telle sorte que le système nociceptif réponde plus vigoureusement aux stimuli nocifs (hyperalgésie) ou réponde aux stimuli non nocifs (allodynie). La manière dont ce système nocicepteur périphérique répond fournit des informations importantes sur le fonctionnement physiologique du système nocicepteur périphérique. Les enquêteurs appliqueront des défis de conditionnement établis à la peau des sujets. L'application topique de capsaïcine et d'huile de moutarde sont tous des défis de conditionnement bien validés, établis et sûrs qui sensibilisent les nocicepteurs périphériques. Le groupe du professeur David Bennett possède une vaste expérience dans l'utilisation des deux défis de conditionnement. Dans la seule étude à ce jour portant sur l'altération des fibres périphériques après un défi de conditionnement dans les syndromes douloureux héréditaires, l'huile de moutarde a provoqué une augmentation de la zone d'hyperalgésie chez les personnes atteintes du syndrome de douleur épisodique familiale par rapport aux personnes non affectées. L'application de ces stimuli pourrait entraîner une irritation cutanée mineure et c'est-à-dire qu'ils ne seront pas utilisés s'il y a des antécédents d'allergie/sensibilité cutanée. En pratique, après avoir effectué de tels tests des centaines de fois, cela n'a pas posé de problème.

1.2.5 Imagerie du cerveau humain en douleur

L'avènement des techniques d'imagerie fonctionnelle a permis aux chercheurs de commencer à regarder dans le cerveau humain pour observer à quoi ressemble la douleur dans le cerveau. Initialement, la recherche sur l'imagerie de la douleur a déterminé que la douleur n'est pas traitée par une seule région du cerveau, mais engage plutôt plusieurs zones corticales distribuées. Le groupe de régions cérébrales les plus actives pendant la douleur est communément appelé la «matrice de la douleur». Cela comprend : les cortex somatosensoriels primaires et secondaires (SI, SII), les cortex insulaire, cingulaire antérieur et préfrontal et le thalamus.

Cependant, la douleur n'est pas purement un événement sensoriel, mais reflète également la façon dont la personne ressent sa douleur. Les facteurs qui varient considérablement au sein d'une population, tels que les souvenirs, les émotions, la pathologie, la génétique et les facteurs cognitifs, affectent tous directement la façon dont un individu ressent la douleur. De plus, la façon dont une personne réagit à la douleur est fortement modifiée par ce qui est approprié à la situation. Par exemple, une personne qui souffre peut cacher à quel point la sensation est désagréable si elle est mal à l'aise dans son environnement. Pour cette raison, la matrice de la douleur fournit une image incomplète de ce qui se passe dans le cerveau pendant la douleur. Les études d'imagerie de la douleur ont commencé à valider cette perspective. Par exemple, Derbyshire et ses collaborateurs ont montré une activation des régions clés de la matrice de la douleur même lorsque les sujets ne souffraient pas. À partir d'une étude portant sur des personnes souffrant de douleur chronique, il a été démontré qu'une série d'autres régions cérébrales clés étaient actives en dehors de la matrice de la douleur. Il est essentiel pour la recherche en imagerie cérébrale de mettre à jour la notion de « matrice de la douleur » pour tenir compte de ces incohérences.

1.2.6 Co-morbidité psychologique, qualité de vie et douleur

Alors que certaines études ont examiné des aspects de la douleur dans le contexte d'une lésion nerveuse (et très rarement en relation avec des canalopathies héréditaires), celles-ci ne vont pas au-delà de la simple mesure de l'intensité de la douleur ou des caractéristiques sensorielles et il n'y a qu'une littérature limitée qui a exploré les interactions entre la douleur, l'état psychologique et la qualité de vie. La douleur neuropathique en général est associée à de multiples problèmes psychologiques qui ont un impact sur la qualité de vie. Ceux-ci comprennent les troubles du rythme circadien (par ex. troubles du sommeil : modérés à sévères chez 60 % des patients), manque d'énergie (55 %), somnolence (39 %) et difficultés de concentration (36 %) ; des résultats similaires ont été spécifiquement documentés dans l'érythromélalgie. Une mauvaise perception de la santé, un mauvais fonctionnement physique, une prévalence élevée de limitation de rôle (physique et émotionnelle), ainsi que des symptômes dépressifs (basés sur l'échelle de catastrophisation de la douleur et sur l'échelle de dépression du Centre d'études épidémiologiques) ont tous été trouvés chez les patients atteints de Érythromélalgie. En général, les croyances et les peurs concernant la douleur et ses implications contribuent considérablement à déterminer l'humeur et le comportement. Étant donné que la douleur neuropathique est relativement courante dans le contexte de la neuropathie périphérique, la question se pose de savoir dans quelle mesure la douleur est le moteur de ces comorbidités - la réponse à cette question n'est pas connue, mais de grands essais contrôlés randomisés d'interventions analgésiques dans les états de douleur neuropathique indiquent qu'à mesure que l'intensité de la douleur diminue, la gravité de ces comorbidités diminue également. Pour répondre à cette question, les chercheurs devront d'abord identifier des outils spécifiques pour la mesure de la comorbidité de la douleur neuropathique dans le contexte des canalopathies douloureuses, c'est l'un des objectifs de cette proposition et ils évalueront une variété d'outils d'évaluation existants. Un autre problème est qu'il est probable que la comorbidité psychologique influence l'auto-déclaration de l'intensité de la douleur, qui est une mesure de résultat primaire habituelle dans les essais cliniques d'agents analgésiques contre la douleur neuropathique.

Les enquêteurs utiliseront une batterie d'instruments psychologiques pour déterminer la psychologie et la qualité de vie des sujets souffrant de canalopathies douloureuses.

1.2.7 Prélèvements sanguins

Les enquêteurs prélèveront des échantillons de sang (30 ml) de chaque sujet, qui seront conservés à -80 degrés Celsius dans un congélateur verrouillé. Ils séquenceront des gènes connus associés aux canalopathies douloureuses : SCN9a et TRPA1. Les enquêteurs stockeront l'ADN afin qu'il soit possible que d'autres gènes candidats associés à la douleur puissent être testés.