Undersøgelse af smertefulde kanalopatier (PCS)

Meget lidt er i øjeblikket kendt om de sensoriske karakteristika og den centrale behandling af smerte hos patienter med arvelige kanalopatier. Efterforskerne vil omhyggeligt studere fænotypen af ​​sådanne patienter med hensyn til smertesymptomatologi, sensorisk behandling som afsløret ved kvantitativ sensorisk testning og korrelere dette med genotype. Hos udvalgte patienter vil efterforskerne udføre hudbiopsi for at afgøre, om der er tegn på beskadigelse af små fibre og vil også gerne generere fibroblast- og neural crest-stamcellekulturer til fremtidige undersøgelser af det molekylære grundlag for kanaldysfunktion.

Undersøgelsen vil give ny indsigt i de perifere og centralnervesystems mekanismer, der er involveret i behandlingen af ​​smerte.

Efterforskerne vil begrænse sig til kanalopatier, der forårsager somatiske smertesyndromer, og vil ikke undersøge migræne. Følgende tilstande vil blive overvejet: Erythromelalgi, Paroxysmal ekstrem smertelidelse, Familiært episodisk smertesyndrom, patienter med episodiske smertesymptomer, som der ikke kan findes en årsag til, og patienter med nedsat smertefølsomhed.

1.2.1 Kvantitativ sensorisk test (QST)

QST er en metode til nøjagtig bestemmelse af sensoriske tærskler i menneskelig hud og er især nyttig til at bestemme dysfunktion i de nociceptive nervefibre med mindre diameter, selvom den præcise anvendelighed af QST i rutinemæssig klinisk neuropatisk smertebehandling måske kræver en vis yderligere evaluering. Der er også stigende interesse for at bruge QST i kombination med vurdering af smertedeskriptorer for at give indsigt i de underliggende patofysiologiske mekanismer ved kronisk smerte. For eksempel indikerer tilstedeværelsen af ​​børstefremkaldt dynamisk allodyni sensibilisering på spinalniveau. Efterforskerne vil bruge en standardiseret protokol udviklet af det tyske neuropatiske smertekonsortium, som de har stor erfaring med. Kun begrænsede undersøgelser er blevet udført på arvelige smertefulde kanalopatier til vurdering af sensorisk funktion. Efterforskerne vil korrelere fund i QST med smertesymptomer og livskvalitet. Efterforskerne vil gerne se, om specifikke abnormiteter af sensorisk behandling er forbundet med særlige kanalopatier.

1.2.2 Hudbiopsi.

Måling af intra epidermal nervefiberdensitet (IENFD) er en relativt simpel analyse, som kan udføres i relativt uskadelige 3 mm punch biopsier af hud, en rutinemæssig dermatologisk undersøgelse. Dens anvendelighed i vurderingen af ​​småfiberfunktion i perifere neuropatier er klar. Perifere neuropatier af forskellige ætiologier er forbundet med reduceret epidermal innervationstæthed. Forskerne har stor erfaring med denne teknik, som har minimal morbiditet og vil gerne ved smertefulde kanalopatier fastslå, om anatomien af ​​C-fibre, der innerverer huden, er normal. Patienter kan fravælge dette og stadig indgå i undersøgelsen. Fibroblaster kan dyrkes fra 4 mm hudbiopsi (opnået som beskrevet ovenfor). Disse repræsenterer et nyttigt værktøj i fremtiden som en kilde til celler, hvis fænotype kan moduleres til for eksempel at generere inducerede pluripotente stamceller efterfulgt af induktion af neural crest differentiering for at forstå det molekylære grundlag for ændret smerteopfattelse. En yderligere tilgang er at isolere neurale kamstamceller direkte fra hårsækkene, en teknik, der er udviklet af Prof Sieber-Blum ved Newcastle University. Efterforskerne sigter efterfølgende på at generere sensoriske neuroner fra disse celler og sammenligne adfærden af ​​sensoriske neuroner fra kontrolpersoner med dem genereret fra patienter med arvelige smertesyndromer.

1.2.3 Elektrodiagnostiske tests

Elektrodiagnostiske tests: Disse vurderer integriteten af ​​de perifere store nervefibre. Nerveledningsundersøgelser (NCS) bruges i vid udstrækning i klinisk praksis til at diagnosticere perifere neuropatier og er sikre procedurer, hvor integriteten af ​​axonet og dets myelinskede testes ved hjælp af eksterne elektriske stimuli. Tærskelsporingsteknikker, den elektriske tærskel, hvor nerver reagerer på elektrisk stimulation, vil også blive brugt til at studere de perifere nerver.

Hvis NCS er blevet udført som en del af patientens rutinemæssige lægebehandling, vil disse resultater blive registreret.

Mikroneurografi: Traditionelle nerveledningsundersøgelser påviser kun aktivitet i de største nervetråde. For at optage fra de mindste nervetråde kan efterforskerne udføre mikroneurografi. Dette er en minimalt invasiv teknik, hvor aktiviteten af ​​enkelt nervefiber registreres fra perifere nerver og er til direkte påvisning af smertefibres funktion i perifere nerver hos mennesker. I denne test placeres en tynd mikroelektrode ved siden af ​​nervefibrene. Dette giver det eneste direkte middel til direkte at registrere C-fiberaktivitet hos mennesker. J Serra er medforsker i denne undersøgelse og har en lang erfaring med at bruge mikroneurografi.

1.2.4 Kemiske udfordringer til at måle axonrefleksen og konditionere det sensoriske nervesystem

Som et yderligere middel til at vurdere den fysiologiske integritet af de perifere C-fibre hos patienter, der lider af usædvanlige smertesyndromer eller reduceret smertefølsomhed, vil efterforskerne fremkalde en axonrefleks. Denne refleks involverer transkutan påføring af midler såsom histamin via iontoforese. Histaminen vil stimulere de perifere nerveender af C-fibrene med lille diameter. Deres stimulering inducerer en vasodilatation, som er synlig som en opblussen respons af huden. Evalueringen af ​​omfanget af flare-responset bruges som en indikation af integriteten af ​​C-fiberpopulationen med lille diameter. Hvis forsøgspersonen har nogen allergi, vil de blive udelukket fra denne test.

Konditioneringsudfordringer er indgreb, der sensibiliserer det perifere nociceptive system på en sådan måde, at det nociceptive system enten reagerer kraftigere på skadelige stimuli (hyperalgesi) eller reagerer på ikke-skadelige stimuli (allodyni). Den måde, hvorpå det perifere nociceptive system reagerer, giver vigtig information om den fysiologiske funktion af det perifere nociceptorsystem. Efterforskerne vil anvende etablerede konditioneringsudfordringer på forsøgspersonernes hud. Topisk påføring af capsaicin og sennepsolie er alle velvaliderede, etablerede og sikre konditioneringsudfordringer, der sensibiliserer perifere nociceptorer. Prof. David Bennetts gruppe har stor erfaring med at bruge begge konditioneringsudfordringer. I den eneste undersøgelse til dato, der undersøgte ændring af perifere fibre efter en konditionsudfordring i arvelige smertesyndromer, forårsagede sennepsolie et øget område af hyperalgesi hos personer med familiært episodisk smertesyndrom sammenlignet med upåvirkede individer. Anvendelse af disse stimuli kan føre til mindre hudirritation, og det vil sige, at de ikke vil blive brugt, hvis der er en historie med hudallergi/følsomhed. I praksis har det ikke været et problem at have udført sådanne test hundredvis af gange.

1.2.5 Billeddannelse af den menneskelige hjerne i smerte

Fremkomsten af ​​funktionelle billeddannelsesteknikker gjorde det muligt for forskere at begynde at kigge i den menneskelige hjerne for at observere, hvordan smerte ser ud i hjernen. Indledningsvis fastslog smertebilleddannelsesforskning, at smerte ikke behandles af en enkelt hjerneregion, men i stedet engagerer flere fordelte kortikale områder. Den gruppe af hjerneområder, der er mest aktive under smerter, omtales almindeligvis som 'smertematrixen'. Dette omfatter: primære og sekundære somatosensoriske cortex (SI, SII), insulære, anterior cingulate og præfrontale cortex og thalamus.

Smerte er dog ikke udelukkende en sansebegivenhed, men afspejler også, hvordan personen har det med sin smerte. Faktorer, der varierer meget på tværs af en befolkning, såsom erindringer, følelser, patologi, genetik og kognitive faktorer, påvirker alle direkte, hvordan en person oplever smerte. Hertil kommer, at den måde, en person reagerer på smerte på, modificeres kraftigt af, hvad der er passende for situationen. For eksempel kan en person med smerter skjule, hvor ubehagelig fornemmelsen er, hvis de er utilpas i deres omgivelser. På grund af dette giver smertematrixen et ufuldstændigt billede af, hvad der sker i hjernen under smerte. Smertebilleddannelsesundersøgelser er begyndt at validere dette perspektiv. For eksempel viste Derbyshire og samarbejdspartnere aktivering af de vigtigste smertematrixregioner, selv når forsøgspersonerne ikke havde smerter. Fra en undersøgelse, der kiggede på kroniske smerteramte, blev det vist, at en række andre centrale hjerneregioner var aktive, som var uden for smertematrixen. Det er vigtigt for hjernebilleddannelsesforskning at opdatere begrebet 'smertematrix' for at tage højde for disse uoverensstemmelser.

1.2.6 Psykologisk komorbiditet, livskvalitet og smerte

Mens nogle undersøgelser har undersøgt aspekter af smerte i forbindelse med nerveskade (og meget sjældent i forhold til arvelige kanalopatier), går disse ikke ud over mere end simpel måling af smerteintensitet eller sensoriske karakteristika, og der er kun en begrænset litteratur, som har udforsket samspillet mellem smerte, psykologisk status og livskvalitet. Neuropatisk smerte er generelt forbundet med flere psykologiske problemer, som påvirker livskvaliteten. Disse omfatter døgnrytmeforstyrrelser (f.eks. søvnbesvær: moderat til svær hos 60% af patienterne), mangel på energi (55%), døsighed (39%) og koncentrationsbesvær (36%); lignende fund er blevet specifikt dokumenteret i erythromelalgi. En dårlig sundhedsopfattelse, dårlig fysisk funktion, en høj forekomst af rollebegrænsning (fysisk og følelsesmæssig) samt depressive symptomer (baseret på smertekatastroferskalaen og på Center for Epidemiologiske Studiers depressionsskala) blev alle fundet hos patienter med Erythromelalgi. Generelt bidrager overbevisninger og frygt vedrørende smerten og dens implikationer væsentligt til at bestemme humør og adfærd. Da neuropatiske smerter er relativt almindelige i forbindelse med perifer neuropati, opstår spørgsmålet om, i hvilket omfang smerte er årsagen til disse komorbiditeter - svaret på dette kendes ikke, men store randomiserede kontrollerede forsøg med analgetiske indgreb i neuropatiske smertetilstande indikerer at efterhånden som smerteintensiteten reduceres, falder sværhedsgraden af ​​disse følgesygdomme. For at besvare dette spørgsmål skal efterforskerne først identificere specifikke værktøjer til måling af neuropatisk smertekomorbiditet i sammenhæng med smertefulde kanalopatier, dette er et af formålene med dette forslag, og de vil evaluere en række eksisterende vurderingsværktøjer. Et andet problem er, at det er sandsynligt, at psykologisk komorbiditet påvirker selvrapporteringen af ​​smerteintensitet, som er et sædvanligt primært resultatmål i kliniske forsøg med neuropatiske smerteanalgetika.

Efterforskerne vil bruge et batteri af psykologiske instrumenter til at bestemme den psykologiske og livskvalitet hos de personer med smertefulde kanalopatier.

1.2.7 Blodprøver

Efterforskerne vil indsamle blodprøver (30 ml) fra hvert forsøgsperson, som vil blive opbevaret ved -80 grader Celsius i en aflåst fryser. De vil sekventere kendte gener forbundet med smertefulde kanalopatier: SCN9a og TRPA1. Efterforskerne vil opbevare DNA, så det er muligt, at andre kandidatgener forbundet med smerte kan testes.