中等度から重度の乾癬の成人患者における抗 TNF-α 剤に対する反応を改善および維持するメトトレキサートとプラセボの可能性を評価するための多施設無作為化二重盲検対照研究 (METHOBIO)
調査の概要
詳細な説明
抗ＴＮＦαとメトトレキセートの組み合わせはまた、抗ＴＮＦαに対する抗体の発生を防止するかもしれない。 観察研究は、MTX が抗薬物抗体の発生を用量依存的に阻害し、炎症性疾患における治療反応の喪失に関連する生物学的因子のクリアランスの加速を低下させる可能性があることを示しました。 ADA 発生の減少は、臨床反応にプラスの影響を与えるため、薬物動態および血清抗 TNF アルファトラフ濃度の最適化を通じて薬物維持に影響を与える可能性があります。
乾癬では、すべての抗 TNF アルファの長期有効性を維持するのに役立つ MTX と抗 TNF アルファの組み合わせの前向き評価はありません。 MTX とインフリキシマブの組み合わせによる長期維持療法は、インフリキシマブに対する反応の喪失を経験している乾癬患者の 1 つの小さなレトロスペクティブ コホート研究で報告されました (55)。 レスキューとして合計 23 人の患者が、インフリキシマブと組み合わせてアザチオプリン (5 人の患者) または毎週の MTX (18 人の患者) (7.5 ～ 15 mg、平均 11.66 mg) のいずれかを受けました。 平均 26.5 ヶ月のフォローアップの後、MTX 併用療法で 2 人の患者のみが反応の喪失のためにインフリキシマブを中止しました。
抗 TNF α と MTX の組み合わせも、観察研究で遡及的に評価されました。 それらのほとんどは、抗ＴＮＦα開始以来、生物製剤へのＭＴＸの体系的な組み合わせが生物製剤の生存率を改善することを示唆している（２１、２４、２９、３０、３１）。 乾癬のためにインフリキシマブで治療された 93 人の患者を含むレトロスペクティブ コホート研究では、週平均 7.5 ～ 17.5 mg の MTX の用量で MTX を併用すると、応答の維持が強化され、薬物生存期間が延長されることが示されました (平均 ± SD で 19.5 ± 8.1 か月)。 、P = 0.034) (23)。 さらに、最初のインフリキシマブ用量漸増までの時間は、MTX を投与された患者で遅延しました (平均 ± SD 12.0 ± 6.1 か月、P = 0.037)。 同じ研究で、2 年間の治療後、MTX なしの患者の 25% が最初のインフリキシマブ レジメンのままであったのに対し、インフリキシマブと MTX の併用療法を受けた患者の 40% でした (30)。
MTX が薬物の生存期間を延長する能力も、いくつかの観察研究で乾癬性関節炎で示唆されました (26、27、52、56)。 縦断的観察研究では、RA および PsA 患者における抗腫瘍壊死因子アルファ薬の 1 年間の継続率は、それぞれ 65.4% および 77.3% であり、併用 MTX はより良い薬物生存率と関連していました (52)。 この研究では、MTX との併用は、PsA で 85% の粗 1 年生存率と関連し、MTX を併用しない場合は 70% でした、p=0.02 (52)。 デンマークの生物製剤レジストリ DANBIO では、男性、CRP レベルが 10 mg/L を超えていること、メトトレキサートの併用、およびベースラインでの患者の健康視覚アナログ スケール スコアが低いことが、PsA 患者の薬物生存期間の延長と関連していました (27)。
要約すると、特に乾癬患者の場合、生物学的製剤による奏効率のレベルだけでなく、薬剤の生存率を改善する必要があります。 低用量のメトトレキサートを生物学的製剤と併用することは、乾癬患者がこのような重大な問題を解決するための選択肢となる可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Marseille、フランス、13385
- Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の男性または女性の患者
- -乾癬性関節炎の有無にかかわらず、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を患っており、研究前にこれらの薬物のラベル表示に従って抗TNFαの第一選択を開始した患者（i. e.この研究は、抗TNFαナイーブ患者（最初のコース）に限定されます。 乾癬のバイオ療法のファーストラインとして他の抗 TNFA アルファ以外のバイオ医薬品（ウステキヌマブまたは抗 IL17-セクキヌマブ、イセキズマブ、ブロダルマブ）で以前に治療された患者は、少なくとも 5 半減期のウォッシュアウト期間の後に登録することができます。薬物の、すなわち包含の16週間前
- -MTX禁忌につながる可能性のある、患者選択前の15日以内に実施された採血からの重大な異常はありません
- 抗ＴＮＦアルファを早期に開始した患者、ｉ． e. -最初の治験薬（メトトレキサートまたはプラセボ）投与前の7日以内
-研究中に信頼できる避妊方法を使用することに同意した男性または女性の患者
- 試験中に信頼できる避妊法を使用することに同意した男性患者 ｉ． e.防腐剤および治験薬の最終投与後少なくとも6か月間、メトトレキサートで治療されている患者のパートナーは、メトトレキサートの催奇形性リスクについて通知されなければならず、研究を通して効果的な避妊下にある必要があります
- 女性患者:
-妊娠の検査が陰性であり、信頼できる避妊法（毎月）を使用することに同意する出産の可能性のある女性であるか、研究中および治験薬の最終投与後少なくとも6か月間、どちらか長い方。 許容できると考えられる避妊方法には、経口避妊薬、避妊パッチ、子宮内避妊器具、膣リングが含まれます。
スクリーニング時の血清b-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（B-HCG）検査が陰性または
次のように定義される、出産の可能性のない女性:
不妊手術（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管結紮術）を受けた女性、または 60 歳以上の女性、または 40 歳以上 60 歳未満の女性で、月経が 12 か月以上停止し、卵胞が刺激されている非出産の可能性を確認するホルモン (FSH) テスト
- 以前に失敗または不耐症であったが、乾癬に対する以前のメトトレキサート投薬に対する絶対的な禁忌がない患者は、メトトレキサート（用量に関係なく）が含まれる少なくとも2か月前に中止されているという条件で、登録できます。
- 以前にMTXで治療されたことがない患者の場合、プロトコルに含める前に反応の特異性を取り除くために1週間実施された実験室試験の正常性を伴うMTXの試験用量（2.5mgから5mg）を服用する
- 患者はフランスの社会保障制度に加入している必要があります
- 研究に対する書面による同意を与えた患者
除外基準:
- -孤立した膿疱性、紅皮症、または滴状乾癬の患者
- -抗TNFαを以前に使用した患者
- -活動性肝疾患（単純な脂肪肝、トランスアミナーゼおよび/またはアルカリホスファターゼ> 2 ULMを除く）または過去2年間の肝疾患の病歴が知られている患者、関連する診断に関係なく、MTXの安全性と干渉する可能性がありますSmPCの概要によると
- -研究者によって評価され、製品特性の要約（SmPC）に従って評価された、制限された薬物（セクションVIII.5を参照）または研究の安全な実施を妨げる可能性があると考えられる他の薬物の摂取。メトトレキサート代謝を妨害する可能性がある、または肝臓および/または血液毒性を増強する可能性があり、SmPCに従って
- -HIV、C型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルスの証拠または陽性検査のある患者（B型肝炎表面抗原は陰性であるが、抗B型肝炎抗体（HBsAb +およびHBcAb +）が陽性で、血清HBV DNAが陰性の患者）は、勉強
- 1日の摂取量が60gを超えると定義される高アルコール摂取量（約0.5リットルのワインまたは同等の1日摂取量）、
- MTXに対する既知のアレルギーまたは過敏症を有する患者
- -過去にMTXの中止につながる試験の前にMTXに既知の重篤な有害事象がある患者
- -スクリーニング時の重大な血液学的または腎障害または異常な検査値の存在、研究者の意見では、患者が研究に参加するための許容できないリスクに関連している
-スクリーニング時の臨床検査結果が、集団の通常の参照評価の範囲外であり、臨床的に重要であると見なされる、または/および次の特定の異常のいずれかを有する：
- 総白血球数 <3G/L
- 好中球数 < 1.5 G/l
- リンパ球数 < 0.5G/l
- .血小板数 < 100 G/l
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > 正常上限 (ULM) の 3 倍
- ヘモグロビン <8.5g/dL (85.0g/L)
- クレアチニンクリアランス <40ml/分 (コッククロフト式)
- 女性の場合：妊娠中または授乳中
- -活動性または重篤な感染症または感染症（細菌、ウイルス、真菌またはマイコバクテリア）の病歴があり、ベースライン前4週間以内に入院または静脈内抗感染薬注入を必要とする患者、
- 一次または二次活動性免疫不全症の患者
- ベースライン前4週間以内に生ワクチンを投与された患者
- -現在または活動中の癌を患っている患者（正常に治療された基底細胞癌または上皮内子宮頸癌の患者を除く）
- -試験前の5年以内に悪性腫瘍の病歴があり、免疫抑制剤の使用を禁忌とする可能性のある患者
- -研究訪問または手順を必要とするプロトコルに利用できない患者
- フランスの社会保障制度に加入していない患者
- -インフォームドコンセントを与えることができない、および/または必要なすべての研究手順に従うことができない患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：実験グループ
-承認された適応症に従って抗TNFα剤を投与されている乾癬患者における低用量メトトレキサート（MTX）の使用：エタネルセプト-エンブレル®、アダリムマブ-ヒュミラ®、インフリキシマブ-レミケード®、インフリキシマブのバイオシミラー-インフレクトラ®、レムシマ®、またはその他バイオシミラーまたはブランドの生物学的製剤 すべての抗 TNF アルファ剤は、製品特性の概要 (SmPC) に従って、対照群と同じ投与様式および投薬計画で処方する必要があります。 MTX: 週 15 mg 経口: 固定各患者に定義された曜日 SmPCに従って抗TNFαを投与されている患者では、MTXは抗TNFα剤の開始後7日以内に開始されます
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抗TNFα剤を投与されている乾癬患者における低用量メトトレキサート（MTX）の使用
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プラセボコンパレーター：対照群
-承認された適応症に従って抗TNFα剤を投与されている乾癬患者におけるプラセボ-MTXの使用：エタネルセプト-エンブレル®、アダリムマブ-ヒュミラ®、インフリキシマブ-レミケード®、インフリキシマブのバイオシミラー-インフレクトラ®、レムシマ®、またはその他のバイオシミラーまたはブランド化された生物学的製剤エージェント すべての抗 TNF アルファ剤は、実験群と同じ投与様式および投薬計画で、SmPC プラセボ-MTX に従って経口で処方する必要があります。 SmPCによると、MTX-プラセボは、抗TNFα剤の開始後7日以内に開始されます |
承認された適応症に従って抗TNFα剤を投与されている乾癬患者におけるプラセボ-MTXの使用
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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指標抗TNFαからの応答の喪失
時間枠：24ヶ月
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主要エンドポイントは、インデックスからの反応の喪失です。 抗 TNF アルファは、ベースラインと PASI 75 反応の喪失 (初期疾患重症度の少なくとも 75% の改善の喪失 (喪失) の間の時間 (または時間間隔) として定義されます)抗ＴＮＦアルファと組み合わせたＭＴＸとプラセボとの間の応答のそれぞれの損失は、月（Ｍ）２４の間に両方のグループについて評価される。 ログランク検定を使用して、グループ（MTXおよびプラセボ）間で生存曲線を比較します。 |
24ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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指標抗TNFαに対する初期反応
時間枠：4ヶ月
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M3（エタネルセプト）またはM4（その他の抗TNFα）で評価されたPASIスコアによって測定されます。 次のように分類されます。
初期応答率は、集団全体で評価され、M3 (エタネルセプト) または M4 (その他の抗 TNF アルファ) の各抗 TNF アルファ剤についても個別に評価されます。 |
4ヶ月
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皮膚科の生活の質 (DLQI) を使用した患者の生活の質の評価
時間枠：24ヶ月
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DLQI は、皮膚科に特化した生活の質の測定器です。 評価は、ベースライン、M3 (エタネルセプト) または M4 (その他の抗 TNF アルファ)、M9、M12、M18、M24 で実行されます。 -投薬の治療満足度評価は、M3（エタネルセプト）またはM4（その他の抗TNFα）、M9、M12、M18、M24で評価されます。 |
24ヶ月
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治験薬の安全性の評価：有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の数、ならびにAEおよび/またはSAEによる中止の割合
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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バイタルサインの変化の可能性と、無力症、消化器耐性、頭痛などの AE の発生を測定することによる、試験薬 (MTX および MTX プラセボ) の忍容性の評価。
時間枠：24ヶ月
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バイタル サイン、体温、および臨床検査は、M3 (エタネルセプト) または M4 (その他の抗 TNF アルファ)、M9、M12、M18、M24 で評価されます。
M1、M2、M3（エタネルセプト）またはM4（その他の抗TNFα）、M6、M9、M12、M15で、血液安全性検査室分析（血液学、SmPCによって推奨される肝臓および腎臓検査および妊娠検査）による変更も評価されます。 、M18、M21、M24
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24ヶ月
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薬物調整を行わずにインデックス抗TNFα剤による治療を受けている患者の割合の奏効率の維持
時間枠：24ヶ月
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M3 (エタネルセプト) または M4 (その他の抗 TNF α) の後に、以下に従って評価されます。 奏効率の維持は、集団全体で評価されるほか、抗 TNF α 剤ごとに M6、M9、M12、M18、M24 の生理学的パラメーターで個別に評価されます。 |
24ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Catherine GEINDRE、Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2014-50
- 2015-003891-54 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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