Monikeskus, satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan metotreksaatin mahdollisuuksia plaseboon verrattuna parantaa ja ylläpitää vastetta anti-TNF-alfa-aineille aikuispotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi (METHOBIO)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Anti-TNF-alfan ja metotreksaatin yhdistelmä voi myös estää anti-TNF-alfa-vasta-aineiden kehittymisen. Havaintotutkimukset osoittivat, että MTX inhiboi annoksesta riippuvaisesti lääkkeiden vastaisten vasta-aineiden kehittymistä ja voi vähentää biologisten aineiden nopeutettua puhdistumaa, joka liittyy terapeuttisen vasteen menettämiseen tulehdussairauksissa. Vähentynyt ADA-kehitys vaikuttaa positiivisesti kliiniseen vasteeseen ja siten todennäköiseen lääkkeen ylläpitoon optimoimalla lääkkeiden farmakokinetiikkaa ja seerumin anti-TNF-alfa-pitoisuuksia.
Psoriaasissa ei ole olemassa tulevaa arviointia MTX-anti-TNF-alfa-yhdistelmästä, joka auttaisi ylläpitämään pitkän aikavälin tehokkuutta kaikille anti-TNF-alfalle. Pitkäkestoista ylläpitohoitoa MTX:n ja infliksimabin yhdistelmällä raportoitiin yhdessä pienessä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa psoriaasipotilailla, joiden vaste infliksimabihoitoon heikkeni (55). Yhteensä 23 potilasta sai pelastuksena joko atsatiopriinia (5 potilasta) tai viikoittaista metotreksaattia (18 potilasta) (7,5–15 mg, keskimäärin 11,66 mg) yhdessä infliksimabi kanssa. Keskimääräisen 26,5 kuukauden seurannan jälkeen vain 2 potilasta, jotka saivat MTX-yhdistelmää, lopetti infliksimabin vasteen menettämisen vuoksi, mikä on pienempi kuin infliksimabimonoterapian yhteydessä havaittu 50 %:n vaste (55).
Anti-TNF-alfan ja MTX:n yhdistelmä arvioitiin myös takautuvasti havainnointitutkimuksissa. Useimmat niistä viittaavat siihen, että MTX:n ja biologisen aineen systemaattinen yhdistäminen anti-TNF-alfa-aloitusta lähtien parantaa biologisten aineiden eloonjäämisastetta (21, 24, 29, 30, 31). Retrospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistui 93 potilasta, joita hoidettiin infliksimabilla psoriasikseen, osoitti, että samanaikainen MTX keskimääräisellä viikoittaisella annoksella 7,5–17,5 mg MTX paransi vasteen säilymistä ja pidensi lääkkeen eloonjäämistä (keskiarvo ± SD 19,5 ± 8,1 kuukautta). , P = 0,034) (23). Lisäksi aika ensimmäiseen infliksimabiannoksen nostamiseen viivästyi MTX-hoitoa saavilla potilailla (keskiarvo ± SD 12,0 ± 6,1 kuukautta, P = 0,037). Samassa tutkimuksessa 2 vuoden hoidon jälkeen 25 % potilaista, joilla ei ollut metotreksaattia, oli edelleen alkuperäisen infliksimabihoidon alla, kun taas 40 % potilaista, jotka saivat infliksimabin ja metotreksaatin yhdistelmää (30).
Useissa havainnointitutkimuksissa (26, 27, 52, 56) ehdotettiin MTX:n kykyä pidentää lääkkeiden eloonjäämistä myös nivelpsoriaasissa. Pitkittäisessä havainnointitutkimuksessa tuumorinekroositekijä alfa -lääkkeiden yhden vuoden retentioprosentti nivelreumapotilailla oli 65,4 % ja PsA-potilailla 77,3 %, kun samanaikaisesti annettiin MTX:ää, mikä paransi lääkkeiden eloonjäämistä (52). Tässä tutkimuksessa yhdistelmä MTX:n kanssa liittyi myös 85 %:n raa'an vuoden eloonjäämiseen PsA:ssa verrattuna 70 %:iin ilman samanaikaista MTX:ää, p = 0,02 (52). Tanskan biologisten lääkkeiden rekisterissä DANBIO miessukupuoli, CRP-taso >10 mg/litra, samanaikainen metotreksaatin käyttö ja potilaan terveydentilan alhainen visuaalisen analogisen asteikon pistemäärä lähtötilanteessa liittyivät pidempään lääkkeen eloonjäämiseen PsA-potilailla (27).
Yhteenvetona voidaan todeta, että lääkkeiden eloonjäämistä ja vasteastetta on parannettava biologisilla lääkkeillä, erityisesti psoriaasipotilailla. Pienet metotreksaattiannokset yhdistettynä biologisiin lääkkeisiin voivat olla psoriaasipotilaiden vaihtoehto tällaisten keskeisten ongelmien ratkaisemiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Marseille, Ranska, 13385
- Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18 vuotta täyttäneet mies- tai naispotilaat
- Potilaat, joilla on keskivaikea tai vaikea krooninen läiskäpsoriaasi nivelpsoriaasin kanssa tai ilman JA jotka olivat aloittaneet minkä tahansa ensimmäisen anti-TNF-alfa-hoidon näiden lääkkeiden merkintöjen mukaan ENNEN tutkimusta (ts. e. tutkimus rajoitetaan potilaisiin, jotka eivät ole aiemmin saaneet anti-TNF-alfaa (ensimmäinen kurssi). Potilaat, joita on aiemmin hoidettu millä tahansa muulla anti-TNFA-alfa-biofarmaseuttisella lääkkeellä (ustekinumabilla tai anti-IL17-sekukinumabilla, iksekitsumabilla, brodalumabilla) psoriaasin bioterapian ensimmäisellä rivillä, voidaan ottaa mukaan) vähintään 5 puoliintumisajan jälkeen. lääkkeestä eli 16 viikkoa ennen sisällyttämistä
- Ei merkittäviä poikkeavuuksia 15 päivän sisällä ennen potilaan valintaa suoritetusta verinäytteestä, joka voisi johtaa MTX-vasta-aiheeseen
- Potilaat, joilla anti-TNF-alfa on alkanut VARHAISESTI, ts. e. 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen (metotreksaatti tai lumelääke) antoa
Mies- tai naispotilaat suostuvat käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana
- Miespotilaat, jotka suostuivat käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana i. e. säilöntäaineella ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen metotreksaatilla hoidetun potilaan kumppanin on ilmoitettava metotreksaatin teratogeenisestä riskistä, ja hänen on käytettävä tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan.
- Naispotilaat:
Ovatko hedelmällisessä iässä olevat naiset, joiden raskaustesti on negatiivinen ja jotka suostuvat käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (joka kuukausi) tai pysyvät pidättyväisinä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, ehkäisylastari, kohdunsisäinen laite, emätinrengas.
Ja negatiivinen seerumin b-ihmisen koriongonadotropiini (B-HCG) -testi seulonnassa tai
Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään seuraavasti:
Naiset, joille on tehty kirurginen sterilisaatio (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohdinsidonta) tai naiset > = 60-vuotiaat tai naiset >=40 ja < 60 vuotta, joilla kuukautiset ovat keskeytyneet >=12 kuukautta ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) -testi, joka vahvistaa, että heillä ei ole hedelmällistä ikää
- Potilaat, joilla on aiempi epäonnistuminen tai intoleranssi, mutta joilla ei ole ehdotonta vasta-aihetta aiemman psoriaasin hoitoon tarkoitetun metotreksaattilääkityksen suhteen, voidaan ottaa mukaan sillä ehdolla, että metotreksaatti (annoksista riippumatta) on lopetettu vähintään kaksi kuukautta ennen sisällyttämistä.
- Potilaille, joita ei ole koskaan aiemmin hoidettu metotreksaatilla, otettiin testiannos MTX:tä (2,5 mg - 5 mg) laboratoriokokeilla, jotka suoritettiin viikon normaalisti reaktio-idiosynkrasian poistamiseksi ennen pöytäkirjaan sisällyttämistä.
- Potilaiden tulee kuulua Ranskan sosiaaliturvajärjestelmään
- Potilaat, jotka ovat antaneet kirjallisen suostumuksen tutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on psoriaasin yksittäinen pustulaarinen, erytroderminen ja/tai gutaattimuoto
- Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet mitä tahansa anti-TNF-alfaa
- Potilaat, joilla on todettu aktiivinen maksasairaus (lukuun ottamatta yksinkertaista maksan steatoosia, transaminaasit ja/tai alkaliset fosfataasit > 2 ULM) tai joilla on ollut maksasairaus viimeisten 2 vuoden aikana, riippumatta diagnoosista, mutta jotka voivat häiritä MTX:n turvallisuutta ja valmisteyhteenvedon mukaan
- Rajoitettujen lääkkeiden (ks. kohta VIII.5.) tai muiden lääkkeiden nauttiminen, joiden katsotaan todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen turvallista suorittamista tutkijan arvioiden ja valmisteyhteenvedon (SmPC) mukaan, mukaan lukien kaikki lääkkeen nauttiminen, joka saattaa häiritä metotreksaatin aineenvaihduntaa tai lisätä maksa- ja/tai hematologista toksisuutta ja valmisteyhteenvedon mukaan
- Potilas, jolla on todisteita tai positiivinen testi HIV:lle, C-hepatiittivirukselle, hepatiitti B -virukselle (potilaat, jotka ovat negatiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille, mutta positiivisia hepatiitti B:n vasta-aineelle (HBsAb+ ja HBcAb+) ja negatiiviset seerumin HBV-DNA:lle, voivat osallistua opiskella
- Runsas alkoholin saanti määritellään yli 60 g:n päiväannostukseksi (noin 0,5 l viiniä tai vastaava päiväsaanti),
- Potilaat, joilla on tunnettu allergia tai yliherkkyys MTX:lle
- Potilaat, joilla on tunnettu MTX:n vakava haittatapahtuma ennen tutkimusta, joka johti MTX-hoidon lopettamiseen aiemmin
- Merkittäviä hematologisia tai munuaisten häiriöitä tai poikkeavia laboratorioarvoja seulonnassa, joka tutkijan mielestä liittyy potilaalle ei-hyväksyttävään riskiin osallistua tutkimukseen
Kliiniset laboratoriotestitulokset seulonnassa, jotka poikkeavat väestön normaalista viitearvosta ja joita pidetään kliinisesti merkittävinä tai/ja joilla on jokin seuraavista erityisistä poikkeavuuksista:
- Valkosolujen kokonaismäärä <3G/l
- Neutrofiilien määrä < 1,5 G/l
- Lymfosyyttien määrä < 0,5 G/l
- . Verihiutalemäärä < 100 G/l
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 kertaa normaalin yläraja (ULM)
- Hemoglobiini <8,5 g/dl (85,0 g/l)
- Kreatiniinipuhdistuma <40 ml/min (Cockcroft-kaava)
- Naisille: raskaana tai imettäville
- Potilaat, joilla on aktiivinen tai vakava infektio tai aiempi infektio (bakteeri-, virus-, sieni- tai mykobakteeri), jotka tarvitsevat sairaalahoitoa tai laskimonsisäistä infektiolääkkeitä 4 viikon sisällä ennen lähtötilannetta,
- Potilaat, joilla on primaarinen tai sekundaarinen aktiivinen immuunipuutos
- Potilaat, joille on annettu elävä rokote 4 viikon sisällä ennen lähtötasoa
- Potilaat, joilla on jokin nykyinen tai aktiivinen syöpä (lukuun ottamatta potilasta, jolla on onnistuneesti hoidettu tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä)
- Potilaat, joilla on ollut 5 vuoden aikana ennen tutkimusta pahanlaatuisia kasvaimia, jotka saattavat olla vasta-aiheisia immunosuppressanttien käytölle
- Potilaat, jotka eivät ole käytettävissä tutkimuskäyntejä tai toimenpiteitä vaativaan protokollaan
- Potilaat, jotka eivät kuulu Ranskan sosiaaliturvajärjestelmään
- Potilaat, jotka eivät pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta ja/tai noudattamaan kaikkia vaadittuja tutkimusmenettelyjä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Kokeellinen ryhmä
Pieniannoksisen metotreksaatin (MTX) käyttö psoriasispotilailla, jotka saavat anti-TNF-alfa-ainetta hyväksytyn käyttöaiheen mukaisesti: etanersepti-Enbrel®, adalimumabi-Humira®, infliksimabi-Remicade®, infliksimabin biosimilaari- Inflectra®, Remsima® tai mikä tahansa muu biologisesti samankaltainen tai tuotemerkitty biologinen aine Kaikki anti-TNF-alfa-aineet on määrättävä samalla tavalla ja annostusohjelmalla kuin kontrolliryhmälle ja valmisteyhteenvedon (SmPC) mukaisesti. MTX: 15 mg viikossa suun kautta: kiinteällä annostuksella kullekin potilaalle määritelty viikonpäivä Potilailla, jotka saavat anti-TNF-alfa-valmistetta valmisteyhteenvedon mukaisesti, MTX-hoito aloitetaan 7 päivän kuluessa anti-TNF-alfa-lääkkeen aloittamisesta.
|
Pieniannoksisen metotreksaatin (MTX) käyttö psoriaasipotilailla, jotka saavat anti-TNF-alfa-ainetta
|
|
Placebo Comparator: Kontrolliryhmä
Plasebo-MTX:n käyttö psoriasispotilailla, jotka saavat anti-TNF-alfa-ainetta hyväksytyn käyttöaiheen mukaisesti: etanersepti-Enbrel®, adalimumabi-Humira®, infliksimabi-Remicade®, infliksimabin biosimilaari- Inflectra®, Remsima® tai mikä tahansa muu biologisesti samankaltainen tai merkkituote. agentti Kaikki anti-TNF-alfa-aineet on määrättävä samalla antomuodolla ja annostusohjelmalla kuin koeryhmässä ja valmisteyhteenvedon mukaan plasebo-MTX suun kautta: kullekin potilaalle määritettynä kiinteänä viikonpäivänä Potilaille, jotka saavat anti-TNF-lääkettä alfa valmisteyhteenvedon mukaan, MTX-plasebo aloitetaan 7 päivän kuluessa anti-TNF-alfa-aineen aloittamisesta. |
Plasebo-MTX:n käyttö psoriasispotilailla, jotka saavat anti-TNF-alfa-ainetta hyväksytyn käyttöaiheen mukaisesti
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastauksen menetys anti-TNF-alfa-indeksistä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Ensisijainen päätetapahtuma on vasteen menetys indeksistä, anti-TNF-alfa määritellään aikaväliksi (tai aikaväliksi) lähtötilanteen ja PASI 75 -vasteen häviämisen välillä (vähintään 75 %:n parantuminen taudin alkuperäisestä vaikeudesta (menetys). Vastaava vasteen menetys MTX:n ja lumelääkkeen välillä yhdessä anti-TNF-alfan kanssa arvioidaan molemmissa ryhmissä kuukauden (K) 24 aikana. Eloonjäämiskäyriä verrataan ryhmien välillä (MTX ja lumelääke) käyttämällä log rank -testiä. |
24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ensimmäinen vaste anti-TNF-alfa-indeksiin
Aikaikkuna: 4 kuukautta
|
mitattuna PASI-pisteillä M3 (etanersepti) tai M4 (muut anti-TNF-alfa). Se luokitellaan seuraavasti:
Alkuvastesuhteet arvioidaan koko populaatiossa ja myös erikseen kullekin anti-TNF-alfa-aineelle M3:ssa (etanersepti) tai M4:ssä (muut anti-TNF-alfa). |
4 kuukautta
|
|
Potilaan elämänlaadun arviointi ihotautien elämänlaadun (DLQI) avulla
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
DLQI on ihotautispesifinen elämänlaadun instrumentti. Arviointi suoritetaan lähtötilanteessa, M3 (etanersepti) tai M4 (muut anti-TNF-alfa), M9, M12, M18, M24. - Lääkitystä koskeva hoitotyytyväisyys arvioidaan kohdissa M3 (etanersepti) tai M4 (muut anti-TNF-alfa), M9, M12, M18, M24. |
24 kuukautta
|
|
Arvio tutkimuslääkkeiden turvallisuudesta: haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) määrä sekä haittavaikutuksista ja/tai haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten osuus
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
|
|
Tutkimuslääkkeiden (MTX ja MTX lumelääke) siedettävyyden arviointi mittaamalla mahdollisia muutoksia elintoimintoissa ja AE:n, kuten voimattomuuden, ruoansulatuskanavan sietokyvyn, päänsärkyjen, esiintymistä.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Elintoiminnot, lämpötila ja kliininen tutkimus arvioidaan kohdissa M3 (etanersepti) tai M4 (muut anti-TNF-alfa), M9, M12, M18, M24 .
Veriturvallisuuslaboratorioanalyysien muutokset (valmisteyhteenvedon suosittelemat hematologiset, maksa- ja munuaiskokeet ja raskaustestit) arvioidaan myös kohdissa M1, M2, M3 (etanersepti) tai M4 (muut anti-TNF-alfa), M6, M9, M12, M15 , M18, M21, M24
|
24 kuukautta
|
|
Vastausprosentin säilyttäminen niiden potilaiden osuudessa, joita hoidetaan edelleen indeksin anti-TNF-alfa-aineella ilman lääkkeen säätöä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Se arvioidaan M3:n (etanersepti) tai M4:n (muut anti-TNF-alfa) jälkeen seuraavasti: Vastesuhteiden säilyminen arvioidaan koko väestössä ja myös erikseen kunkin anti-TNF-alfa-aineen osalta M6, M9, M12, M18, M24.fysiologinen parametri, |
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojohtaja: Catherine GEINDRE, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2014-50
- 2015-003891-54 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .