進行乳がんにおける化学療法との併用における「クルクミン」

根拠

さまざまな前臨床、臨床、および動物研究は、クルクミンが抗増殖性、抗侵襲性、および抗血管新生性、化学療法抵抗性のメディエーター、化学予防、および治療薬としての可能性を秘めていることを示唆しています。 しかし、ヒトにおけるクルクミンの使用に伴う主な問題は、消化管からの吸収が低く、体液への溶解度が低く、バイオアベイラビリティが低いことです。 経口投与の薬物動態とバイオアベイラビリティの制限を克服するために、水溶性クルクミン、Curcumin® (CUC-01) 注射、静脈内注入の前に適切な注射液で希釈することを目的とした透明で黄色の粘性溶液が精巧に作られました。 クルクミン® (CUC-01) 注射剤は、特許取得済みの薬局製品であり、ドイツおよびその他の国のがんセンター向けに処方箋ごとに販売されています。 ただし、これらの製剤の臨床的有効性と安全性は、この研究で確認する必要があります。

さまざまな従来型および新規の化学療法剤に対する多剤耐性 (MDR) の開発は、効果的ながん治療における重要な課題です。 最も処方されている従来の化学療法剤の 1 つであるパクリタキセルは、微小管安定剤として作用し、G2/M 期のがん細胞をブロックして、有糸分裂を防ぎます。 また、がん細胞のアポトーシス誘導物質でもあります。 ただし、その使用の主な欠点の 1 つは、それが P-gp の基質でもあり、PCL による処理が癌細胞の排出ポンプの過剰発現を誘発することです。 NF-κB は、P-gp の分化、炎症、アポトーシス、アップレギュレーションなど、多くの生理学的応答に関与する遺伝子の発現を制御する転写因子です。 PI3K/Akt 経路も、さまざまな種類の腫瘍で過剰に活性化される別の経路であるため、その過剰な活性化はがん細胞の生存、増殖、成長の増加につながり、NF-κB 活性も促進します。これらすべてが成功に影響します。パクリタキセルによる化学療法の。 クルクミンは、PI3K/Akt 経路と NF-κB 経路の両方を互いに独立してダウンレギュレートすることが知られているため、がん細胞を従来の化学療法剤に感作することにより、化学療法抵抗性のメディエーターとして機能することができます。

パクリタキセルとクルクミンの同時投与は、がんの多剤耐性を克服するのに役立つことが示唆されています. クルクミンとパクリタキセルの相乗的相互作用は、パクリタキセル (タキソール) 耐性乳癌細胞、ヒト乳癌異種移植モデル、MDA-MB-231 および MCF-7 ヒト乳癌細胞、および他の多くの癌細胞株で実証されました。 インビボで、この組み合わせ治療は、これらの細胞株のそれぞれで３倍の腫瘍抑制をもたらした。 さらに、パクリタキセルとクルクミンの組み合わせは、マウスモデルで抗腫瘍効果を高めました。これらの結果は、クルクミンとパクリタキセルの組み合わせが乳がんの治療に大きな臨床的利点をもたらす可能性があることを明確に示しています.

クルクミンは、マトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP)-2、B 細胞リンパ腫 2 (Bcl-2)、Bax、フラップ エンドヌクレアーゼ 1 (Fen1)、NF-E2 関連因子 2 (Nrf- 2) 因子、およびホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)/プロテインキナーゼ B (Akt) シグナル伝達。

したがって、この評価に基づいて、この無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、進行性および転移性乳癌におけるクルクミン ® (CUC-01) の効果を調べる予定です。

研究デザイン

これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2 群並行群第 2 相試験です。

グループA、75人の患者、クルクミン（CUC-01、黄色の溶液）による治療、300mgの静脈内投与 プラス パクリタキセル (無色溶液) 80 mg/m2 BS、つまり、週 1 回、12 週間。

グループ B、75 人の患者、パクリタキセル (無色溶液) 80 mg/m2 BS による治療、i.v. プラスプラセボ i.v. ソリューション (250 ml、マスキング/ブラインド用の黄色の溶液)、12 週間、週 1 回。

毎週の治療スケジュール:

• 100ml NaCl 中のデキサメタゾン 8mg を含むプレロード注入
• パクリタキセル 80mg/m2 体表面 250ml 0.9% NaCl
• 250ml 0.9% NaCl 中のクルクミン 300 mg またはプラセボ

第一目的

評価する：

• 客観的奏効率（ORR）に関する進行性および転移性乳癌患者におけるクルクミン®（CUC-01）およびパクリタキセルとパクリタキセルの併用療法の有効性

副次的な目的

評価する：

• 有害作用の評価によるパクリタキセル＋プラセボ治療と比較したクルクミン＋パクリタキセル併用の安全性。
• パクリタキセル+プラセボと比較した、クルクミン+パクリタキセルの組み合わせで治療された患者の生活の質（QOL）
• 無増悪生存期間 (PFS)、疾患進行までの時間 (TTP) および治療失敗までの時間 (TTTF) に関する応答期間

被験者数

150

試験製品、投与量、および投与経路

クルクミン® (CUC-01) 注射、BRIU GmbH 300 mg の用量。 各バイアルには、使用前に 250 ml の生理溶液 (0.9% NaCl) で希釈する必要がある合計 300 mg のクルクミンを含む 20 ml の濃縮物 (クルクミン濃度 - 15 mg/ml) が含まれています。総量 - 270 mlの輸液。

調査中の有効成分: クルクミノイド (syn: クルクミン、ターメリックの根茎、ショウガ科のクルクマロンガから分離)。

CUC-01 は、7 日に 1 回、12 週間にわたって静脈内 (IV) に投与されます。

毎週の治療スケジュール:

• 100ml NaCl 中のデキサメタゾン 8mg を含むプレロード注入
• 250ml 0.9% NaCl 中のクルクミン 300 mg
• パクリタキセル 80mg/m2 体表面 250 ml o.9% NaCl

対照製品、投与量および投与経路

プラセボ：強い黄橙色を呈し、視覚的にクルクミンと区別できないリボフラビン溶液。

プラセボは、12週間、7日に1回静脈内（IV）投与されます

毎週の治療スケジュール:

• 100ml NaCl 中のデキサメタゾン 8mg を含むプレロード注入
• プラセボ (リボフラビン溶液) 250ml 0.9% NaCl
• パクリタキセル 80mg/m2 体表面 250ml 0.9% NaCl

有効性評価。

一次エンドポイント

一次結果の測定:

臨床的に、放射線学的に測定可能な疾患、腫瘍マーカー:

• 単純X線写真、超音波画像、コンピューター断層撮影スキャン、および磁気共鳴画像を使用して、固形腫瘍の修正反応評価基準（RECIST）で評価された客観的反応率。 その他の研究は、主任研究者の承認を得て受け入れられる場合があります。
• がん胎児性抗原 (CEA) アッセイおよびがん抗原 15-3 (CA 15-3) アッセイ

二次エンドポイント。

二次結果の測定:

• 有害事象および国立がん研究所 (NCI) の共通毒性基準バージョン 4.0 (CTCAE、v4.0≤) によって定義されたもの
• 生活の質の尺度 (EORTC QLQ-C30、グローバルヘルスステータス/QoL スケール) 応答期間の尺度:
• -修正されたRECIST基準または関連する疾患に従って、研究登録から腫瘍進行まで評価された無増悪生存期間（PFS）
• 試験への登録から何らかの理由による試験治療の中止までに評価された、治療失敗までの時間（TTTF）
• 修正RECIST基準に従って、研究登録から腫瘍進行まで評価された腫瘍進行までの時間（TTP）。

安全性評価

忍容性は、有害事象の性質と発生率によって評価されます。 ベースラインから研究終了までの臨床安全性ラボの変化 有害事象の発生率 (CTCAE、v4.0≤)。

統計

統計分析は、治療目的に基づいて実行されます。 イベントエンドポイントまでの時間の生存分析。

ベースライン特性の評価 - グループ間の比較は、以下によって行われます。

• Kruskal-Wallis (KW) ノンパラメトリック一元配置 ANOVA 順位検定、事後 Dunn の多重比較検定または
• パラメトリック一元配置独立測定 ANOVA と Dunnett の多重比較検定、

研究の過程での治療グループ内の変化の分析（前と後）は、次のように行われました。

• 対応のある t 検定 (パラメトリック データ - 正規分布の変数) または/および
• Wilcoxon 符号付きリンク テスト (ノンパラメトリック データ)、または
• いくつかの繰り返し測定に対するフリードマン検定 (ノンパラメトリック データ)、

治験薬の有効性の評価は、以下を使用して、ベースラインからの平均変化 (すべての患者の治療前後の差) をグループ間で比較することによって達成されました。

• Kruskal-Wallis (KW) ノンパラメトリック一元配置 ANOVA 順位検定、事後ダン多重比較検定、および/または
• パラメトリック 一元配置独立測定 ANOVA と Tukkey の多重比較検定 (正規分布の変数)。

生存分析 統計ツール（ログランク検定によるカプラン・メイヤー分析、コックス回帰など）は、TTP、PFS、および TTTF の評価に使用されます。