"Curcumin" i kombination med kemoterapi ved avanceret brystkræft

RATIONAL

Forskellige prækliniske, kliniske og dyreforsøg tyder på, at curcumin har potentiale som et antiproliferativt, anti-invasivt og antiangiogent, som mediator af kemoresistens, kemoforebyggende og som et terapeutisk middel. Imidlertid er hovedproblemet forbundet med brugen af ​​curcumin hos mennesker dets lave absorption fra mave-tarmkanalen, dårlige opløselighed i kropsvæsker og lave biotilgængelighed. For at overvinde de farmakokinetiske og biotilgængelige begrænsninger ved oral administration blev vandopløseligt curcumin, Curcumin® (CUC-01) injektion, en klar, gul viskøs opløsning beregnet til fortynding med en passende parenteral væske før intravenøs infusion. Curcumin® (CUC-01) injektion er patenteret apoteksprodukt og sælges efter individuel recept i Tyskland og andre lande til kræftcentre. Imidlertid skal klinisk effektivitet og sikkerhed af disse formuleringer bekræftes i denne undersøgelse.

Udvikling af multilægemiddelresistens (MDR) mod en række konventionelle og nye kemoterapeutiske midler er en væsentlig udfordring i effektiv cancerterapi. Paclitaxel, et af de mest foreskrevne konventionelle kemoterapeutiske midler, fungerer som mikrotubulistabilisator og blokerer cancerceller i G2/M-fasen og forhindrer dem i at mitose. Det er også en apoptose-inducer i kræftceller. En af de største ulemper ved dets anvendelse er imidlertid, at det også er et substrat for P-gp, og behandling med PCL inducerer overekspression af effluxpumpen i cancercellerne. NF-KB er en transkriptionsfaktor, der kontrollerer ekspressionen af ​​gener involveret i en række fysiologiske responser, herunder differentiering, inflammation, apoptose og opregulering af P-gp. PI3K/Akt-vejen er også en anden overaktiveret vej i en bred vifte af tumortyper, og derfor fører dens overaktivering til øget cancercelleoverlevelse, -proliferation og -vækst, og den fremmer også NF-KB-aktivitet, alt påvirker succesen af kemoterapien med Paclitaxel. Curcumin er kendt for at nedregulere både PI3K/Akt- og NF-KB-vejene uafhængigt af hinanden, og det kan derfor fungere som en mediator af kemoresistens ved at sensibilisere cancerceller over for et konventionelt kemoterapeutisk middel.

Det er blevet foreslået, at samtidig administration af Paclitaxel og curcumin vil hjælpe med at overvinde multilægemiddelresistens i cancer. Synergistisk interaktion mellem curcumin og paclitaxel blev påvist i paclitaxel (Taxol)-resistente brystcancerceller, human brystcancer xenograft-model, i MDA-MB-231 og MCF-7 humane brystcancerceller og mange andre cancercellelinjer. In vivo frembragte denne kombinationsbehandling en tredobbelt tumorinhibering med hver af disse cellelinjer. Endvidere udviste kombinationen af ​​paclitaxel og curcumin øget antitumoreffektivitet på musemodeller. Disse resultater indikerer klart, at kombination af curcumin og paclitaxel kunne have betydelige kliniske fordele til behandling af brystkræft.

Curcumin udøvede in vitro anti-brystkræftaktiviteter gennem regulering af matrix metalloproteinase (MMP)-2, B-celle lymfom 2 (Bcl-2), Bax, flap endonuclease 1 (Fen1), NF-E2-relateret faktor 2 (Nrf- 2) faktorer og phosphoinositid 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (Akt) signalering.

Derfor, og baseret på denne evaluering, har vi til hensigt at undersøge effekten af ​​Curcumin ®, (CUC-01) ved fremskreden og metastatisk brystkræft i denne randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelse.

STUDERE DESIGN

Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, to-arms parallel gruppe fase 2 undersøgelse:

Gruppe A, 75 patienter, behandling med Curcumin (CUC-01, gul opløsning), 300mg i.v. plus i.v. Paclitaxel (farveløs opløsning) 80 mg/m2 BS, dvs. én gang ugentligt i 12 uger.

Gruppe B, 75 patienter, behandling med Paclitaxel (farveløs opløsning) 80 mg/m2 BS, i.v. plus placebo i.v. opløsning (250 ml, gul opløsning til maskering/blænding), én gang om ugen i 12 uger.

Ugentligt terapiskema:

• Preload-infusion indeholdende Dexamethason 8 mg i 100 ml NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 kropsoverflade i 250 ml 0,9% NaCl
• Curcumin 300 mg eller placebo i 250ml 0,9% NaCl

PRIMÆR MÅL

For at vurdere:

• Effektiviteten af ​​kombineret behandling med Curcumin ®, (CUC-01) og Paclitaxel vs Paclitaxel hos patienter med fremskreden og metastatisk brystkræft i form af objektiv responsrate (ORR)

SEKUNDÆRE MÅL

For at vurdere:

• Sikkerheden af ​​Curcumin+Paclitaxel kombination sammenlignet med Paclitaxel+placebobehandling ved vurdering af bivirkninger.
• Livskvalitet (QOL) hos patient behandlet med Curcumin+Paclitaxel kombination sammenlignet med Paclitaxel+Placebo
• Responsvarighed i form af Progressionsfri overlevelse (PFS) og Time to Disease Progression (TTP) og Time to treatment failure (TTTF)

ANTAL FAG

150

TEST PRODUKT, DOSERING OG ADMINISTRATIONSVEJ

Curcumin® (CUC-01) injektion, BRIU GmbH ved dosis 300 mg. Hvert hætteglas indeholder 20 ml af koncentratet (koncentration af Curcumin - 15 mg/ml) indeholdende i alt 300 mg Curcumin, som skal fortyndes i 250 ml fysiologisk opløsning (0,9% NaCl) før brug, samlet volumen - 270 ml infusionsopløsning.

Aktive undersøgelsesingredienser: Curcuminoider (syn: Curcumin, isoleret fra gurkemeje rhizom Curcuma longa, Zingiberaceae.

CUC-01 vil blive administreret intravenøst ​​(IV) én gang hver 7. dag i 12 uger.

Ugentligt terapiskema:

• Preload-infusion indeholdende Dexamethason 8 mg i 100 ml NaCl
• Curcumin 300 mg i 250ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 kropsoverflade i 250 ml o,9% NaCl

KONTROLPRODUKT, DOSERING OG ADMINISTRATIONSVEJ

Placebo: Riboflavinopløsning, som har en stærk gul-orange farve og visuelt ikke kan skelnes fra Curcumin.

Placebo vil blive givet intravenøst ​​(IV) én gang hver 7. dag i 12 uger

Ugentligt terapiskema:

• Preload-infusion indeholdende Dexamethason 8 mg i 100 ml NaCl
• Placebo (riboflavinopløsning) i 250 ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 kropsoverflade i 250 ml 0,9% NaCl

EFFEKTIVITET EVALUERINGER.

Primært endepunkt

Primære resultatmål:

Klinisk, radiologisk målbar sygdom, tumormarkører:

• Objektiv responsrate, vurderet med Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) ved hjælp af almindelige røntgenbilleder, ultralydsbilleddannelse, computertomografiscanninger og magnetisk resonansbilleddannelse. Andre undersøgelser kan være acceptable med den primære investigators godkendelse.
• Carcinoembryonisk antigen (CEA) assay og Cancer antigen15-3 (CA 15-3) assay

Sekundære endepunkter.

Sekundære resultatmål:

• Bivirkninger og defineret af National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.0 (CTCAE, v4.0≤)
• Mål for livskvalitet (EORTC QLQ-C30, Global Health Status/QoL-skalaer) Måling af svarvarighed:
• Progressionsfri overlevelse (PFS) vurderet fra studieindskrivning til tumorprogression i henhold til de modificerede RECIST-kriterier eller sygdomsrelateret
• Time to Treatment Failure (TTTF), vurderet fra studietilmelding til ophør af studiebehandling uanset årsag
• Tid til tumorprogression (TTP), vurderet fra studietilmelding til tumorprogression i henhold til de modificerede RECIST-kriterier.

Sikkerhedsvurderinger

Tolerabiliteten vil blive vurderet ud fra arten og forekomsten af ​​uønskede hændelser. Ændring i kliniske sikkerhedslaboratorier fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen Incidens af uønskede hændelser (CTCAE, v4.0≤).

STATISTIKKER

Statistisk analyse vil blive udført på en intention-to-treat-basis. Overlevelsesanalyse for tid til hændelse endpoints.

Vurdering af baseline karakteristika - sammenligning mellem grupper vil blive foretaget af:

• Kruskal-Wallis (KW) ikke-parametrisk envejs ANOVA rangordenstest med post hoc Dunn's Multiple Comparison Test eller
• parametrisk envejs uafhængige målinger ANOVA med Dunnetts Multiple Comparison Test,

Analyse af ændringer inden for behandlingsgrupper i løbet af undersøgelsen (før versus efter) blev udført af:

• parret t-test (parametriske data - variable med normalfordeling) eller/og
• Wilcoxon underskrev rink test (ikke-parametriske data), eller
• Friedman test for gentagne flere mål (ikke-parametriske data),

Vurdering af effektiviteten af ​​undersøgelsesmedicin blev opnået ved at sammenligne mellem grupperne af gennemsnitlige ændringer fra baseline (forskelle før og efter behandling af hver enkelt patient) ved hjælp af:

• Kruskal-Wallis (KW) ikke-parametrisk envejs ANOVA rangordenstest med post hoc Dunn's Multiple Comparison Test og/eller
• parametrisk Envejs uafhængige målinger ANOVA med Tukkey's Multiple Comparison Test (variabler med normalfordeling).

Overlevelsesanalyse Statistiske værktøjer (Kaplan-Mayer analyse med log-rank test, Cox regression etc.) vil blive brugt til vurdering af TTP, PFS og TTTF.