"Kurkumin" v kombinaci s chemoterapií u pokročilého karcinomu prsu

ODŮVODNĚNÍ

Různé preklinické, klinické a zvířecí studie naznačují, že kurkumin má potenciál jako antiproliferativní, antiinvazivní a antiangiogenní, jako mediátor chemorezistence, chemopreventivní a jako terapeutické činidlo. Hlavním problémem spojeným s užíváním kurkuminu u lidí je však jeho nízká absorpce z gastrointestinálního traktu, špatná rozpustnost v tělesných tekutinách a nízká biologická dostupnost. K překonání omezení farmakokinetiky a biologické dostupnosti orálního podávání byl vypracován ve vodě rozpustný kurkumin, Curcumin® (CUC-01) injekce, čirý, žlutý viskózní roztok určený k ředění vhodnou parenterální tekutinou před intravenózní infuzí. Injekce Curcumin® (CUC-01) je patentovaný lékárenský produkt a prodává se na individuální předpis v Německu a dalších zemích pro onkologická centra. V této studii však musí být potvrzena klinická účinnost a bezpečnost těchto přípravků.

Rozvoj multilékové rezistence (MDR) proti řadě konvenčních a nových chemoterapeutických činidel je významnou výzvou v účinné terapii rakoviny. Paklitaxel, jedna z nejčastěji předepisovaných konvenčních chemoterapeutických látek, působí jako stabilizátor mikrotubulů a blokuje rakovinné buňky ve fázi G2/M, čímž jim brání v mitóze. Je také induktorem apoptózy v rakovinných buňkách. Jednou z hlavních nevýhod jeho použití je však to, že je také substrátem P-gp a léčba PCL indukuje nadměrnou expresi efluxní pumpy v rakovinných buňkách. NF-KB je transkripční faktor, který řídí expresi genů zapojených do řady fyziologických reakcí včetně diferenciace, zánětu, apoptózy a upregulace P-gp. Dráha PI3K/Akt je také další nadměrně aktivovanou dráhou u široké škály typů nádorů, a proto její nadměrná aktivace vede ke zvýšenému přežití, proliferaci a růstu rakovinných buněk a také podporuje aktivitu NF-KB, to vše ovlivňuje úspěch chemoterapie paklitaxelem. Je známo, že kurkumin downreguluje obě dráhy PI3K/Akt a NF-KB nezávisle na sobě, a tak může působit jako mediátor chemorezistence tím, že senzibilizuje rakovinné buňky vůči běžným chemoterapeutickým činidlům.

Bylo navrženo, že současné podávání paklitaxelu a kurkuminu pomůže překonat multirezistenci u rakoviny. Synergická interakce kurkuminu a paclitaxelu byla prokázána v buňkách rakoviny prsu rezistentních na paclitaxel (Taxol), xenograftovém modelu lidského karcinomu prsu, v buňkách lidského karcinomu prsu MDA-MB-231 a MCF-7 a mnoha dalších rakovinných buněčných liniích. In vivo tato kombinovaná léčba produkovala trojnásobnou inhibici nádoru s každou z těchto buněčných linií. Kromě toho kombinace paclitaxelu a kurkuminu vykazovala zvýšenou protinádorovou účinnost na myších modelech. Tyto výsledky jasně ukazují, že kombinace kurkuminu s paclitaxelem by mohla mít významné klinické výhody pro léčbu rakoviny prsu.

Kurkumin vykazoval in vitro aktivity proti rakovině prsu prostřednictvím regulace matrix metaloproteinázy (MMP)-2, B-buněčného lymfomu 2 (Bcl-2), Bax, lalokové endonukleázy 1 (Fen1), faktoru 2 souvisejícího s NF-E2 (Nrf- 2) faktory a signalizace fosfoinositid-3-kinázy (PI3K)/proteinkinázy B (Akt).

Proto a na základě tohoto hodnocení hodláme zkoumat účinek kurkuminu ® (CUC-01) u pokročilého a metastatického karcinomu prsu v této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii.

STUDOVAT DESIGN

Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná dvouramenná paralelní skupinová studie fáze 2:

Skupina A, 75 pacientů, léčba Kurkuminem (CUC-01, žlutý roztok), 300 mg i.v. plus i.v. Paklitaxel (bezbarvý roztok) 80 mg/m2 BS, tj. jednou týdně po dobu 12 týdnů.

Skupina B, 75 pacientů, léčba Paclitaxelem (bezbarvý roztok) 80 mg/m2 BS, i.v. plus placebo i.v. roztokem (250 ml, žlutý roztok pro maskování/zaslepení), jednou týdně po dobu 12 týdnů.

Týdenní plán terapie:

• Preload-infusion obsahující dexamethason 8 mg ve 100 ml NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 tělesného povrchu ve 250 ml 0,9% NaCl
• Kurkumin 300 mg nebo placebo ve 250 ml 0,9% NaCl

PRVNÍ CÍL

Posoudit:

• Účinnost kombinované terapie s kurkuminem ®, (CUC-01) a paklitaxelem vs. paklitaxelem u pacientek s pokročilým a metastatickým karcinomem prsu z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR)

SEKUNDÁRNÍ CÍLE

Posoudit:

• Bezpečnost kombinace kurkumin+paklitaxel ve srovnání s léčbou paklitaxel+placebo na základě posouzení nežádoucích účinků.
• Kvalita života (QOL) u pacientů léčených kombinací kurkumin+paklitaxel ve srovnání s paklitaxelem+placebem
• Trvání odpovědi ve smyslu přežití bez progrese (PFS) a doby do progrese onemocnění (TTP) a doby do selhání léčby (TTTF)

POČET PŘEDMĚTŮ

150

ZKOUŠEJTE PRODUKT, DÁVKU A ZPŮSOB PODÁNÍ

Injekce Curcumin® (CUC-01), BRIU GmbH v dávce 300 mg. Jedna lahvička obsahuje 20 ml koncentrátu (koncentrace kurkuminu - 15 mg/ml) obsahujícího celkem 300 mg kurkuminu, který je nutné před použitím naředit ve 250 ml fyziologického roztoku (0,9% NaCl), celkový objem - 270 ml infuzního roztoku.

Výzkumné aktivní složky: Kurkuminoidy (syn: Kurkumin, izolovaný z oddenku kurkumy Curcuma longa, Zingiberaceae.

CUC-01 bude podáván intravenózně (IV) jednou za 7 dní po dobu 12 týdnů.

Týdenní plán terapie:

• Preload-infusion obsahující dexamethason 8 mg ve 100 ml NaCl
• Kurkumin 300 mg ve 250 ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 tělesného povrchu ve 250 ml o,9% NaCl

KONTROLA VÝROBKU, DÁVKY A ZPŮSOBU PODÁNÍ

Placebo: Roztok riboflavinu, který má silnou žlutooranžovou barvu a vizuálně není odlišitelný od kurkuminu.

Placebo bude podáváno intravenózně (IV) jednou za 7 dní po dobu 12 týdnů

Týdenní plán terapie:

• Preload-infusion obsahující dexamethason 8 mg ve 100 ml NaCl
• Placebo (roztok riboflavinu) ve 250 ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 tělesného povrchu ve 250 ml 0,9% NaCl

HODNOCENÍ ÚČINNOSTI.

Primární koncový bod

Primární měřítka výsledku:

Klinicky, radiologicky měřitelné onemocnění, nádorové markery:

• Míra objektivní odezvy, hodnocená pomocí Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) pomocí obyčejných rentgenových snímků, ultrazvukového zobrazení, skenování pomocí počítačové tomografie a zobrazení magnetickou rezonancí. Jiné studie mohou být přijatelné se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Test karcinoembryonálního antigenu (CEA) a test Cancer antigen15-3 (CA 15-3)

Sekundární koncové body.

Sekundární výsledná opatření:

• Nežádoucí účinky a definované Národním institutem pro rakovinu (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.0 (CTCAE, v4.0≤)
• Měření kvality života (EORTC QLQ-C30, škály globálního zdravotního stavu/QoL) Měření doby trvání odpovědi:
• Přežití bez progrese (PFS) hodnocené od zařazení do studie do progrese nádoru podle modifikovaných kritérií RECIST nebo souvisejících s onemocněním
• Doba do selhání léčby (TTTF), hodnocená od zařazení do studie do ukončení studijní léčby z jakéhokoli důvodu
• Doba do progrese nádoru (TTP), hodnocená od zařazení do studie do progrese nádoru podle modifikovaných kritérií RECIST.

Hodnocení bezpečnosti

Snášenlivost bude hodnocena podle povahy a výskytu nežádoucích účinků. Změna v laboratořích klinické bezpečnosti od výchozího stavu do konce studie Incidence nežádoucích účinků (CTCAE, v4.0≤).

STATISTIKA

Statistická analýza bude provedena na základě záměru léčby. Analýza přežití pro koncové body doby do události.

Posouzení základních charakteristik – srovnání mezi skupinami bude provedeno:

• Kruskal-Wallis (KW) neparametrický jednosměrný test pořadí ANOVA s post hoc Dunnovým vícenásobným srovnávacím testem nebo
• parametrické jednosměrné nezávislé měření ANOVA s Dunnettovým vícenásobným srovnávacím testem,

Analýza změn v léčebných skupinách v průběhu studie (před a po) byla provedena:

• párový t-test (parametrická data - proměnné s normálním rozdělením) nebo/a
• Wilcoxonův podepsaný test kluziště (neparametrické údaje), popř
• Friedmanův test pro několik opakovaných měření (neparametrická data),

Hodnocení účinnosti studovaných léků bylo dosaženo mezi skupinami srovnáním průměrných změn od výchozí hodnoty (rozdíly před a po léčbě každého jednotlivého pacienta) pomocí:

• Kruskal-Wallis (KW) neparametrický jednosměrný test pořadí ANOVA s post hoc Dunnovým vícenásobným srovnávacím testem a/nebo
• parametrické Jednosměrné nezávislé měření ANOVA pomocí Tukkeyho testu vícenásobného porovnávání (proměnné s normálním rozdělením).

Analýza přežití Pro hodnocení TTP, PFS a TTTF budou použity statistické nástroje (Kaplan-Mayerova analýza s log-rank testem, Coxova regrese atd.).