"Curcumina" en combinación con quimioterapia en el cáncer de mama avanzado

RAZÓN FUNDAMENTAL

Varios estudios preclínicos, clínicos y en animales sugieren que la curcumina tiene potencial como antiproliferativo, antiinvasivo y antiangiogénico, como mediador de quimiorresistencia, quimiopreventivo y como agente terapéutico. Sin embargo, el principal problema asociado con el uso de curcumina en humanos es su baja absorción en el tracto gastrointestinal, poca solubilidad en fluidos corporales y baja biodisponibilidad. Para superar las limitaciones farmacocinéticas y de biodisponibilidad de la administración oral, se elaboró ​​una inyección de curcumina soluble en agua, Curcumin® (CUC-01), una solución viscosa amarilla clara destinada a la dilución con un líquido parenteral adecuado antes de la infusión intravenosa. La inyección de Curcumin® (CUC-01) es un producto de farmacia patentado y se vende con receta individual en Alemania y otros países para Centros de Cáncer. Sin embargo, la eficacia clínica y la seguridad de esta formulación deben confirmarse en este estudio.

El desarrollo de resistencia a múltiples fármacos (MDR) contra una variedad de agentes quimioterapéuticos convencionales y novedosos es un desafío importante en la terapia eficaz contra el cáncer. Paclitaxel, uno de los agentes quimioterapéuticos convencionales más prescritos, actúa como estabilizador de microtúbulos y bloquea las células cancerosas en la fase G2/M, impidiendo así la mitosis. También es un inductor de la apoptosis en las células cancerosas. Sin embargo, uno de los principales inconvenientes de su uso es que también es sustrato de la P-gp y el tratamiento con PCL induce la sobreexpresión de la bomba de expulsión en las células cancerosas. NF-κB es un factor de transcripción que controla la expresión de genes implicados en una serie de respuestas fisiológicas que incluyen la diferenciación, la inflamación, la apoptosis y la regulación positiva de la P-gp. La vía PI3K/Akt también es otra vía sobreactivada en una amplia gama de tipos de tumores y, por lo tanto, su sobreactivación conduce a una mayor supervivencia, proliferación y crecimiento de las células cancerosas y también promueve la actividad de NF-κB, todo lo cual afecta el éxito. de la quimioterapia con Paclitaxel. Se sabe que la curcumina regula a la baja las vías PI3K/Akt y NF-κB de forma independiente y, por lo tanto, puede actuar como mediador de la quimiorresistencia al sensibilizar las células cancerosas a los agentes quimioterapéuticos convencionales.

Se ha sugerido que la administración conjunta de Paclitaxel y curcumina ayudará a superar la resistencia a múltiples fármacos en el cáncer. La interacción sinérgica de curcumina y paclitaxel se demostró en células de cáncer de mama resistentes a paclitaxel (Taxol), modelo de xenoinjerto de cáncer de mama humano, en células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 y MCF-7 y muchas otras líneas celulares de cáncer. In vivo, este tratamiento combinado produjo una inhibición tumoral triple con cada una de estas líneas celulares. Además, la combinación de paclitaxel y curcumina ejerció una mayor eficacia antitumoral en modelos de ratón. Estos resultados indican claramente que la combinación de curcumina con paclitaxel podría tener ventajas clínicas significativas para el tratamiento del cáncer de mama.

La curcumina ejerció actividades contra el cáncer de mama in vitro a través de la regulación de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-2, el linfoma de células B 2 (Bcl-2), Bax, la endonucleasa de colgajo 1 (Fen1), el factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf- 2) factores y señalización de fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt).

Por lo tanto, y en base a esta evaluación, pretendemos examinar el efecto de Curcumin®, (CUC-01) en el cáncer de mama avanzado y metastásico en este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un estudio de fase 2 de dos grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo:

Grupo A, 75 pacientes, tratamiento con Curcumina (CUC-01, solución amarilla), 300mg i.v. más i.v. Paclitaxel (solución incolora) 80 mg/m2 BS es decir, una vez por semana durante 12 semanas.

Grupo B, 75 pacientes, tratamiento con Paclitaxel (solución incolora) 80 mg/m2 BS, i.v. más placebo i.v. solución (250 ml, solución amarilla para enmascaramiento/cegamiento), una vez por semana durante 12 semanas.

Horario de terapia semanal:

• Infusión de precarga que contiene Dexametasona 8 mg en 100 ml de NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 de superficie corporal en 250 ml NaCl al 0,9%
• Curcumina 300 mg o placebo en 250ml NaCl al 0,9%

OBJETIVO PRIMARIO

Para evaluar:

• Eficacia de la terapia combinada con Curcumin ®, (CUC-01) y Paclitaxel vs Paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado y metastásico en términos de Tasa de Respuesta Objetiva (ORR)

OBJETIVOS SECUNDARIOS

Para evaluar:

• La seguridad de la combinación de curcumina + paclitaxel en comparación con el tratamiento de paclitaxel + placebo mediante la evaluación de los efectos adversos.
• Calidad de vida (QOL) en pacientes tratados con la combinación de Curcumina+Paclitaxel en comparación con Paclitaxel+Placebo
• Duración de la respuesta en términos de supervivencia libre de progresión (PFS), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF)

NÚMERO DE ASIGNATURAS

150

PRODUCTO DE PRUEBA, DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Inyección de Curcumin® (CUC-01), BRIU GmbH a la dosis de 300 mg. Cada vial contiene 20 ml del concentrado (concentración de Curcumina - 15 mg/ml) que contiene un total de 300 mg de Curcumina, que debe diluirse en 250 ml de solución fisiológica (0,9% NaCl) antes de su uso, volumen total - 270 ml de solución para perfusión.

Ingredientes activos en investigación: curcuminoides (sinónimo: curcumina, aislado del rizoma de la cúrcuma Curcuma longa, Zingiberaceae.

CUC-01 se administrará por vía intravenosa (IV) una vez cada 7 días durante 12 semanas.

Horario de terapia semanal:

• Infusión de precarga que contiene Dexametasona 8 mg en 100 ml de NaCl
• Curcumina 300 mg en 250ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 de superficie corporal en 250 ml o,9% NaCl

PRODUCTO DE CONTROL, DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Placebo: solución de riboflavina que tiene un fuerte color amarillo anaranjado y visualmente no se distingue de la curcumina.

El placebo se administrará por vía intravenosa (IV) una vez cada 7 días durante 12 semanas.

Horario de terapia semanal:

• Infusión de precarga que contiene Dexametasona 8 mg en 100 ml de NaCl
• Placebo (Solución de Riboflavina) en 250ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 de superficie corporal en 250 ml NaCl al 0,9%

EVALUACIONES DE EFICACIA.

Variable principal

Medidas de resultado primarias:

Enfermedad medible clínica y radiológicamente, marcadores tumorales:

• Tasa de respuesta objetiva, evaluada con los Criterios de Evaluación de Respuesta Modificada en Tumores Sólidos (RECIST) utilizando radiografías simples, imágenes de ultrasonido, tomografías computarizadas e imágenes de resonancia magnética. Otros estudios pueden ser aceptables con la aprobación del investigador principal.
• Ensayo de antígeno carcinoembrionario (CEA) y ensayo de antígeno de cáncer 15-3 (CA 15-3)

Puntos finales secundarios.

Medidas de resultado secundarias:

• Eventos adversos y definidos por los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Versión 4.0 (CTCAE, v4.0≤)
• Medidas de calidad de vida (EORTC QLQ-C30, estado de salud global/escalas de calidad de vida) Medidas de duración de la respuesta:
• Supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada desde la inscripción en el estudio hasta la progresión del tumor según los criterios RECIST modificados o relacionados con la enfermedad.
• Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTTF), evaluado desde la inscripción en el estudio hasta el cese del tratamiento del estudio por cualquier motivo
• Tiempo hasta la progresión del tumor (TTP), evaluado desde la inscripción en el estudio hasta la progresión del tumor según los criterios RECIST modificados.

Evaluaciones de seguridad

La tolerabilidad se evaluará según la naturaleza y la incidencia de los eventos adversos. Cambio en los laboratorios de seguridad clínica desde el inicio hasta el final del estudio Incidencia de eventos adversos (CTCAE, v4.0≤).

ESTADÍSTICAS

El análisis estadístico se realizará por intención de tratar. Análisis de supervivencia para puntos finales de tiempo hasta el evento.

Evaluación de las características de referencia: la comparación entre grupos se realizará mediante:

• Prueba de orden de rango de ANOVA unidireccional no paramétrica de Kruskal-Wallis (KW), con prueba de comparación múltiple post hoc de Dunn o
• ANOVA paramétrico de medidas independientes unidireccionales con la prueba de comparación múltiple de Dunnett,

El análisis de los cambios dentro de los grupos de tratamiento en el curso del estudio (antes versus después) fue realizado por:

• Prueba t pareada (datos paramétricos - variables con distribución normal) o/y
• Prueba de la pista con signos de Wilcoxon (datos no paramétricos), o
• Prueba de Friedman para varias medidas repetidas (datos no paramétricos),

La evaluación de la eficacia de los medicamentos del estudio se logró mediante la comparación entre grupos de los cambios medios desde el inicio (diferencias antes y después del tratamiento de cada paciente individual) usando:

• Prueba de orden de rango de ANOVA unidireccional no paramétrica de Kruskal-Wallis (KW), con prueba de comparación múltiple de Dunn post hoc, y/o
• ANOVA paramétrico de medidas independientes unidireccionales con el Test de Comparación Múltiple de Tukkey (variables con distribución normal).

Análisis de supervivencia Se utilizarán herramientas estadísticas (análisis de Kaplan-Mayer con prueba de rango logarítmico, regresión de Cox, etc.) para evaluar el TTP, PFS y TTTF.