"Curcumina" in combinazione con la chemioterapia nel carcinoma mammario avanzato

FONDAMENTO LOGICO

Vari studi preclinici, clinici e su animali suggeriscono che la curcumina ha un potenziale come antiproliferativo, anti-invasivo e antiangiogenico, come mediatore della chemioresistenza, chemiopreventivo e come agente terapeutico. Tuttavia, il problema principale associato all'uso della curcumina nell'uomo è il suo basso assorbimento dal tratto gastrointestinale, la scarsa solubilità nei fluidi corporei e la bassa biodisponibilità. Per superare i limiti di farmacocinetica e biodisponibilità della somministrazione orale, è stata elaborata la curcumina idrosolubile, l'iniezione di Curcumin® (CUC-01), una soluzione viscosa chiara e gialla destinata alla diluizione con un fluido parenterale adatto prima dell'infusione endovenosa. L'iniezione di Curcumin® (CUC-01) è un prodotto farmaceutico brevettato e venduto per prescrizione individuale in Germania e in altri paesi per i centri oncologici. Tuttavia, l'efficacia clinica e la sicurezza di queste formulazioni devono essere confermate in questo studio.

Lo sviluppo della resistenza multifarmaco (MDR) contro una varietà di agenti chemioterapici convenzionali e nuovi è una sfida significativa nella terapia efficace del cancro. Il paclitaxel, uno degli agenti chemioterapici convenzionali più prescritti, agisce come stabilizzatore dei microtubuli e blocca le cellule tumorali nella fase G2/M, prevenendone così la mitosi. È anche un induttore di apoptosi nelle cellule tumorali. Tuttavia, uno dei principali inconvenienti del suo utilizzo è che è anche un substrato di P-gp e il trattamento con PCL induce la sovraespressione della pompa di efflusso nelle cellule tumorali. NF-κB è un fattore di trascrizione che controlla l'espressione di geni coinvolti in una serie di risposte fisiologiche tra cui differenziazione, infiammazione, apoptosi e sovraregolazione della P-gp. Il percorso PI3K/Akt è anche un altro percorso iperattivato in un'ampia gamma di tipi di tumore e quindi la sua attivazione eccessiva porta ad un aumento della sopravvivenza, della proliferazione e della crescita delle cellule tumorali e promuove anche l'attività di NF-κB, tutto ciò influisce sul successo della chemioterapia con Paclitaxel. È noto che la curcumina sottoregola entrambe le vie PI3K/Akt e NF-κB indipendentemente l'una dall'altra, e quindi può agire come mediatore della chemioresistenza sensibilizzando le cellule tumorali agli agenti chemioterapici convenzionali.

È stato suggerito che la co-somministrazione di paclitaxel e curcumina contribuirà a superare la resistenza multifarmaco nel cancro. L'interazione sinergica di curcumina e paclitaxel è stata dimostrata nelle cellule di carcinoma mammario resistenti al paclitaxel (Taxol), nel modello di xenotrapianto di carcinoma mammario umano, nelle cellule di carcinoma mammario umano MDA-MB-231 e MCF-7 e in molte altre linee cellulari tumorali. In vivo, questo trattamento combinato ha prodotto un'inibizione tumorale tripla con ciascuna di queste linee cellulari. Inoltre, la combinazione di paclitaxel e curcumina ha esercitato una maggiore efficacia antitumorale su modelli murini. Questi risultati indicano chiaramente che la combinazione di curcumina e paclitaxel potrebbe avere significativi vantaggi clinici per il trattamento del cancro al seno.

La curcumina ha esercitato attività antitumorali in vitro attraverso la regolazione della metalloproteinasi della matrice (MMP)-2, del linfoma a cellule B 2 (Bcl-2), di Bax, dell'endonucleasi del lembo 1 (Fen1), del fattore 2 correlato a NF-E2 (Nrf- 2) fattori e segnalazione della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/proteina chinasi B (Akt).

Pertanto, e sulla base di questa valutazione, intendiamo esaminare l'effetto di Curcumin ®, (CUC-01) nel carcinoma mammario avanzato e metastatico in questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo è uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due gruppi paralleli:

Gruppo A, 75 pazienti, trattamento con Curcumina (CUC-01, soluzione gialla), 300 mg i.v. più i.v. Paclitaxel (soluzione incolore) 80 mg/m2 BS cioè una volta alla settimana per 12 settimane.

Gruppo B, 75 pazienti, trattamento con Paclitaxel (soluzione incolore) 80 mg/m2 BS, i.v. più placebo i.v. soluzione (250 ml, soluzione gialla per mascherare/accecare), una volta alla settimana per 12 settimane.

Programma di terapia settimanale:

• Infusione precaricata contenente desametasone 8 mg in 100 ml di NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 di superficie corporea in 250 ml 0,9% NaCl
• Curcumina 300 mg o placebo in 250 ml 0,9% NaCl

OBIETTIVO PRIMARIO

Valutare:

• Efficacia della terapia combinata con Curcumina ®, (CUC-01) e Paclitaxel vs Paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario avanzato e metastatico in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR)

OBIETTIVI SECONDARI

Valutare:

• La sicurezza della combinazione di curcumina + paclitaxel rispetto al trattamento con paclitaxel + placebo mediante valutazione degli effetti avversi.
• Qualità della vita (QOL) nei pazienti trattati con la combinazione Curcumina+Paclitaxel rispetto a Paclitaxel+Placebo
• Durata della risposta in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), tempo alla progressione della malattia (TTP) e tempo al fallimento del trattamento (TTTF)

NUMERO DI SOGGETTI

150

TEST PRODOTTO, DOSE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE

Iniezione di Curcumin® (CUC-01), BRIU GmbH alla dose di 300 mg. Ogni flaconcino contiene 20 ml di concentrato (concentrazione di Curcumina - 15 mg/ml) contenente in totale 300 mg di Curcumina, che deve essere diluito in 250 ml di soluzione fisiologica (0,9% NaCl) prima dell'uso, volume totale - 270 ml di soluzione per infusione.

Ingredienti attivi sperimentali: Curcuminoidi (syn: curcumina, isolato dal rizoma di curcuma Curcuma longa, Zingiberaceae.

CUC-01 verrà somministrato per via endovenosa (IV) una volta ogni 7 giorni per 12 settimane.

Programma di terapia settimanale:

• Infusione precaricata contenente desametasone 8 mg in 100 ml di NaCl
• Curcumina 300 mg in 250ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 di superficie corporea in 250 ml o.9% NaCl

PRODOTTO DI CONTROLLO, DOSE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE

Placebo: soluzione di riboflavina che ha un forte colore giallo-arancio e visivamente non è distinguibile dalla curcumina.

Il placebo verrà somministrato per via endovenosa (IV) una volta ogni 7 giorni per 12 settimane

Programma di terapia settimanale:

• Infusione precaricata contenente desametasone 8 mg in 100 ml di NaCl
• Placebo (soluzione di Riboflavina) in 250ml 0,9% NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 di superficie corporea in 250 ml 0,9% NaCl

VALUTAZIONI DI EFFICACIA.

Punto finale primario

Misure di esito primarie:

Malattia misurabile clinicamente, radiologicamente, marcatori tumorali:

• Tasso di risposta obiettiva, valutato con i criteri di valutazione della risposta modificata nei tumori solidi (RECIST) utilizzando radiografie standard, imaging a ultrasuoni, scansioni di tomografia computerizzata e risonanza magnetica. Altri studi possono essere accettati con l'approvazione del ricercatore principale.
• Test dell'antigene carcinoembrionale (CEA) e test dell'antigene cancerogeno 15-3 (CA 15-3)

Endpoint secondari.

Misure di esito secondarie:

• Eventi avversi e definiti dai criteri comuni di tossicità versione 4.0 (CTCAE, v4.0≤) del National Cancer Institute (NCI)
• Misure della qualità della vita (EORTC QLQ-C30, scale Global Health Status/QoL)Misure della durata della risposta:
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall'arruolamento nello studio alla progressione del tumore secondo i criteri RECIST modificati o correlati alla malattia
• Tempo al fallimento del trattamento (TTTF), valutato dall'arruolamento allo studio alla cessazione del trattamento in studio per qualsiasi motivo
• Tempo alla progressione del tumore (TTP), valutato dall'arruolamento nello studio alla progressione del tumore secondo i criteri RECIST modificati.

Valutazioni sulla sicurezza

La tollerabilità sarà valutata in base alla natura e all'incidenza degli eventi avversi. Variazione nei laboratori di sicurezza clinica dal basale alla fine dello studio Incidenza di eventi avversi, (CTCAE, v4.0≤).

STATISTICHE

L'analisi statistica sarà eseguita su base intent-to-treat. Analisi di sopravvivenza per gli endpoint dell'evento time-to.

Valutazione delle caratteristiche di base - il confronto tra i gruppi sarà effettuato da:

• Kruskal-Wallis (KW) test di ordine di classificazione ANOVA unidirezionale non parametrico, con test di confronto multiplo di Dunn post hoc o
• misure indipendenti unidirezionali parametriche ANOVA con il test di confronto multiplo di Dunnett,

L'analisi dei cambiamenti all'interno dei gruppi di trattamento nel corso dello studio (prima rispetto a dopo) è stata eseguita da:

• t-test accoppiato (dati parametrici - variabili con distribuzione normale) o/e
• Test della pista firmato Wilcoxon (dati non parametrici), o
• Test di Friedman per diverse misure ripetute (dati non parametrici),

La valutazione dell'efficacia dei farmaci in studio è stata ottenuta mediante il confronto tra i gruppi delle variazioni medie rispetto al basale (differenze prima e dopo il trattamento di ogni singolo paziente) utilizzando:

• Kruskal-Wallis (KW) test di ordinamento ANOVA unidirezionale non parametrico, con test di confronto multiplo di Dunn post hoc e/o
• parametrico Unidirezionale indipendente misura l'ANOVA con il Multiple Comparison Test di Tukkey (variabili con distribuzione normale).

Analisi di sopravvivenza Strumenti statistici (analisi di Kaplan-Mayer con log-rank test, regressione di Cox ecc.) saranno utilizzati per la valutazione del TTP, PFS e TTTF.