"Kurkumiini" yhdistettynä kemoterapiaan pitkälle edenneessä rintasyövässä

PERUSTELUT

Useat prekliiniset, kliiniset ja eläintutkimukset viittaavat siihen, että kurkumiinilla on potentiaalia antiproliferatiivisena, anti-invasiivisena ja antiangiogeenisena aineena, kemoresistenssin välittäjänä, kemopreventiivinä ja terapeuttisena aineena. Kuitenkin suurin ongelma, joka liittyy kurkumiinin käyttöön ihmisillä, on sen alhainen imeytyminen maha-suolikanavasta, huono liukoisuus kehon nesteisiin ja alhainen hyötyosuus. Oraalisen annon farmakokineettisten ja biologisen hyötyosuuden rajoitusten voittamiseksi kehitettiin vesiliukoinen kurkumiini, Curcumin® (CUC-01) -injektio, kirkas, keltainen viskoosi liuos, joka oli tarkoitettu laimennettavaksi sopivalla parenteraalisella nesteellä ennen suonensisäistä infuusiota. Curcumin® (CUC-01) -injektio on patentoitu apteekkituote, jota myydään yksittäisellä reseptillä Saksassa ja muissa maissa syöpäkeskuksille. Näiden formulaatioiden kliininen teho ja turvallisuus on kuitenkin vahvistettava tässä tutkimuksessa.

Monilääkeresistenssin (MDR) kehittäminen erilaisia ​​tavanomaisia ​​ja uusia kemoterapeuttisia aineita vastaan ​​on merkittävä haaste tehokkaassa syövän hoidossa. Paklitakseli, yksi eniten määrätyistä tavanomaisista kemoterapeuttisista aineista, toimii mikrotubulusten stabilointiaineena ja estää syöpäsolut G2/M-vaiheessa, mikä estää niitä mitoosista. Se on myös apoptoosin indusoija syöpäsoluissa. Yksi sen käytön päähaitoista on kuitenkin se, että se on myös P-gp:n substraatti ja PCL-käsittely indusoi ulosvirtauspumpun yli-ilmentymistä syöpäsoluissa. NF-κB on transkriptiotekijä, joka säätelee useisiin fysiologisiin vasteisiin osallistuvien geenien ilmentymistä, mukaan lukien erilaistuminen, tulehdus, apoptoosi ja P-gp:n lisääntyminen. PI3K/Akt-reitti on myös toinen yliaktivoitunut reitti useissa kasvaintyypeissä ja siksi sen yliaktivoituminen johtaa lisääntyneeseen syöpäsolujen eloonjäämiseen, lisääntymiseen ja kasvuun ja se edistää myös NF-KB-aktiivisuutta, kaikki vaikuttaa menestykseen. Paclitaxel-kemoterapiasta. Kurkumiinin tiedetään säätelevän sekä PI3K/Akt- että NF-κB-reittejä toisistaan ​​riippumattomina, ja näin ollen se voi toimia kemoresistenssin välittäjänä herkistämällä syöpäsoluja tavanomaisille kemoterapeuttisille aineille.

On ehdotettu, että paklitakselin ja kurkumiinin samanaikainen antaminen auttaa voittamaan syövän monilääkeresistenssin. Kurkumiinin ja paklitakselin synergistinen vuorovaikutus osoitettiin paklitakselille (taksolille) resistenteissä rintasyöpäsoluissa, ihmisen rintasyövän ksenograftimallissa, ihmisen MDA-MB-231- ja MCF-7-rintasyöpäsoluissa ja monissa muissa syöpäsolulinjoissa. In vivo tämä yhdistelmähoito tuotti kolminkertaisen tuumorin eston kullakin näistä solulinjoista. Lisäksi paklitakselin ja kurkumiinin yhdistelmä lisäsi kasvainten vastaista tehoa hiirimalleissa. Nämä tulokset osoittavat selvästi, että kurkumiinin ja paklitakselin yhdistelmällä voisi olla merkittäviä kliinisiä etuja rintasyövän hoidossa.

Kurkumiinilla oli in vitro rintasyövän vastaisia ​​vaikutuksia säätelemällä matriisin metalloproteinaasi (MMP)-2, B-solulymfooma 2 (Bcl-2), Bax, läppäendonukleaasi 1 (Fen1), NF-E2:een liittyvä tekijä 2 (Nrf- 2) tekijät ja fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K)/proteiinikinaasi B (Akt) -signalointi.

Siksi ja tämän arvioinnin perusteella aiomme tutkia Curcumin®:n (CUC-01) vaikutusta edenneeseen ja metastaattiseen rintasyöpään tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

OPINTUSUUNNITTELU

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kaksihaarainen rinnakkainen ryhmävaiheen 2 tutkimus:

Ryhmä A, 75 potilasta, hoito kurkumiinilla (CUC-01, keltainen liuos), 300 mg i.v. plus i.v. Paklitakseli (väritön liuos) 80 mg/m2 BS eli kerran viikossa 12 viikon ajan.

Ryhmä B, 75 potilasta, hoito Paclitaxelilla (väritön liuos) 80 mg/m2 BS, i.v. plus lumelääke i.v. liuos (250 ml, keltainen peitto-/sokeutusliuos), kerran viikossa 12 viikon ajan.

Terapiaohjelma viikoittain:

• Esilatausinfuusio, joka sisältää 8 mg deksametasonia 100 ml:ssa NaCl:a
• Paclitaxel 80mg/m2 kehon pinta 250 ml 0,9 % NaCl
• Kurkumiinia 300 mg tai lumelääkettä 250 ml:ssa 0,9 % NaCl:a

ENSISIJAINEN TAVOITE

Arvioida:

• Curcumin® (CUC-01) ja Paclitaxel vs Paclitaxel yhdistelmähoidon tehokkuus potilailla, joilla on edennyt ja metastaattinen rintasyöpä objektiivisen vasteen (ORR) suhteen

TOISIJAISET TAVOITTEET

Arvioida:

• Kurkumiinin + paklitakselin yhdistelmän turvallisuus verrattuna paklitakseli + lumelääkehoitoon haittavaikutusten arvioinnin perusteella.
• Curcumin+Paclitaxel-yhdistelmällä hoidetun potilaan elämänlaatu (QOL) verrattuna Paclitaxel+Placeboon
• Vasteen kesto ilmaistuna etenemisvapaana eloonjäämisenä (PFS), taudin etenemiseen kuluvana aikana (TTP) ja hoidon epäonnistumiseen kuluvana aikana (TTTF)

AINEIDEN MÄÄRÄ

150

TESTAA TUOTE, ANNOSTUS JA ANTOREITTI

Curcumin® (CUC-01) -injektio, BRIU GmbH annoksella 300 mg. Jokainen injektiopullo sisältää 20 ml konsentraattia (kurkumiinin pitoisuus - 15 mg/ml), joka sisältää yhteensä 300 mg kurkumiinia, joka on laimennettava 250 ml:aan fysiologista liuosta (0,9 % NaCl) ennen käyttöä, kokonaistilavuus - 270 ml infuusioliuosta.

Tutkittavat aktiiviset ainesosat: kurkuminoidit (syn: kurkumiini, eristetty kurkuman juurakosta Curcuma longa, Zingiberaceae.

CUC-01 annetaan suonensisäisesti (IV) kerran 7 päivässä 12 viikon ajan.

Terapiaohjelma viikoittain:

• Esilatausinfuusio, joka sisältää 8 mg deksametasonia 100 ml:ssa NaCl:a
• Kurkumiini 300 mg 250 ml:ssa 0,9 % NaCl
• Paclitaxel 80mg/m2 kehon pinta 250 ml o,9 % NaCl

VALVONTA TUOTE, ANNOS JA ANTOREITTI

Plasebo: Riboflaviiniliuos, jolla on voimakas kelta-oranssi väri ja jota ei voi visuaalisesti erottaa kurkumiinista.

Plaseboa annetaan suonensisäisesti (IV) kerran 7 päivässä 12 viikon ajan

Terapiaohjelma viikoittain:

• Esilatausinfuusio, joka sisältää 8 mg deksametasonia 100 ml:ssa NaCl:a
• Plasebo (riboflaviiniliuos) 250 ml:ssa 0,9 % NaCl:a
• Paclitaxel 80mg/m2 kehon pinta 250 ml 0,9 % NaCl

TEHOKKUUDEN ARVIOINTI.

Ensisijainen päätepiste

Ensisijaiset tulosmittaukset:

Kliinisesti, radiologisesti mitattavissa oleva sairaus, kasvainmarkkerit:

• Objektiivinen vasteprosentti, joka on arvioitu kiinteiden kasvaimien modifioidun vasteen arviointikriteereillä (RECIST) käyttämällä tavallisia röntgenkuvia, ultraäänikuvausta, tietokonetomografiakuvausta ja magneettikuvausta. Muut tutkimukset voivat olla hyväksyttäviä päätutkijan suostumuksella.
• Karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA) määritys ja syöpäantigeeni15-3 (CA 15-3) -määritys

Toissijaiset päätepisteet.

Toissijaiset tulosmittaukset:

• Haittatapahtumat ja määritellyt National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.0 (CTCAE, v4.0≤)
• Elämänlaatumittaukset (EORTC QLQ-C30, Global Health Status/QoL -asteikot) Response Duration -mittaukset:
• Progression vapaa eloonjääminen (PFS) arvioituna tutkimukseen ilmoittautumisesta kasvaimen etenemiseen modifioitujen RECIST-kriteerien tai sairauteen liittyvän
• Aika epäonnistumiseen hoitoon (TTTF), arvioituna tutkimukseen ilmoittautumisesta tutkimushoidon lopettamiseen mistä tahansa syystä
• Aika tuumorin etenemiseen (TTP), arvioituna tutkimukseen ilmoittautumisesta kasvaimen etenemiseen modifioitujen RECIST-kriteerien mukaisesti.

Turvallisuusarvioinnit

Siedettävyys arvioidaan haittatapahtumien luonteen ja ilmaantuvuuden perusteella. Muutos kliinisissä turvallisuuslaboratorioissa lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun Haittavaikutusten ilmaantuvuus (CTCAE, v4.0≤).

TILASTOT

Tilastollinen analyysi tehdään intent-to-treat -periaatteella. Eloonjäämisanalyysi ajasta tapahtumaan -päätepisteille.

Perusominaisuuksien arviointi – ryhmien välisen vertailun tekee:

• Kruskal-Wallis (KW) ei-parametrinen yksisuuntainen ANOVA-arvojärjestystesti, jossa on post hoc Dunnin moninkertainen vertailutesti tai
• parametrinen yksisuuntainen riippumaton mittaa ANOVAa Dunnettin moninkertaisella vertailutestillä,

Muutosten analysointi hoitoryhmien sisällä tutkimuksen aikana (ennen vs. jälkeen) suoritti:

• parillinen t-testi (parametriset tiedot - muuttujat normaalijakaumalla) tai/ja
• Wilcoxonin allekirjoittama kaukalotesti (ei-parametriset tiedot) tai
• Friedman-testi toistuville useille mittauksille (ei-parametriset tiedot),

Tutkimuslääkkeiden tehokkuuden arviointi saavutettiin vertaamalla ryhmien keskimääräisiä muutoksia lähtötasosta (erot ennen ja jälkeen jokaisen yksittäisen potilaan hoidon) käyttämällä:

• Kruskal-Wallis (KW) ei-parametrinen yksisuuntainen ANOVA-arvojärjestystesti post hoc Dunnin moninkertaisella vertailutestillä ja/tai
• parametrinen Yksisuuntainen riippumaton mittaa ANOVA:ta Tukkeyn Multiple Comparison Testillä (muuttujat normaalijakaumalla).

Eloonjäämisanalyysi Tilastotyökaluja (Kaplan-Mayer-analyysi log-rank-testillä, Cox-regressio jne.) käytetään TTP:n, PFS:n ja TTTF:n arvioimiseen.