"Curcumina" em combinação com quimioterapia em câncer de mama avançado

FUNDAMENTAÇÃO

Vários estudos pré-clínicos, clínicos e em animais sugerem que a curcumina tem potencial como antiproliferativo, anti-invasivo e antiangiogênico, como mediador de quimiorresistência, quimiopreventivo e como agente terapêutico. No entanto, o principal problema associado ao uso de curcumina em humanos é sua baixa absorção no trato gastrointestinal, baixa solubilidade nos fluidos corporais e baixa biodisponibilidade. Para superar as limitações farmacocinéticas e de biodisponibilidade da administração oral, curcumina solúvel em água, injeção de Curcumina® (CUC-01), foi elaborada uma solução viscosa amarela clara destinada à diluição com um fluido parenteral adequado antes da infusão intravenosa. A injeção de Curcumina® (CUC-01) é um produto farmacêutico patenteado e vendido por receita individual na Alemanha e em outros países para Centros de Câncer. No entanto, a eficácia clínica e a segurança dessas formulações devem ser confirmadas neste estudo.

O desenvolvimento de resistência a múltiplas drogas (MDR) contra uma variedade de agentes quimioterápicos convencionais e novos é um desafio significativo na terapia eficaz do câncer. O paclitaxel, um dos quimioterápicos convencionais mais prescritos, atua como estabilizador de microtúbulos e bloqueia as células cancerígenas na fase G2/M, impedindo-as da mitose. É também um indutor de apoptose em células cancerígenas. No entanto, uma das principais desvantagens de seu uso é que também é um substrato da P-gp e o tratamento com PCL induz a superexpressão da bomba de efluxo nas células cancerígenas. NF-κB é um fator de transcrição que controla a expressão de genes envolvidos em várias respostas fisiológicas, incluindo diferenciação, inflamação, apoptose e regulação positiva da P-gp. A via PI3K/Akt também é outra via superativada em uma ampla gama de tipos de tumor e, portanto, sua superativação leva ao aumento da sobrevivência, proliferação e crescimento das células cancerígenas e também promove a atividade NF-κB, tudo afeta o sucesso da quimioterapia com Paclitaxel. A curcumina é conhecida por regular negativamente as vias PI3K/Akt e NF-κB independentes uma da outra e, portanto, pode atuar como um mediador da quimiorresistência ao sensibilizar as células cancerígenas a agentes quimioterapêuticos convencionais.

Tem sido sugerido que a co-administração de Paclitaxel e curcumina ajudará a superar a resistência a múltiplas drogas no câncer. A interação sinérgica de curcumina e paclitaxel foi demonstrada em células de câncer de mama resistentes a paclitaxel (Taxol), modelo de xenoenxerto de câncer de mama humano, em células de câncer de mama humano MDA-MB-231 e MCF-7 e muitas outras linhas celulares de câncer. In vivo, este tratamento combinado produziu uma inibição tumoral tripla com cada uma destas linhas celulares. Além disso, a combinação de paclitaxel e curcumina exerceu maior eficácia antitumoral em modelos de camundongos. Esses resultados indicam claramente que a combinação de curcumina com paclitaxel pode ter vantagens clínicas significativas para o tratamento de câncer de mama.

A curcumina exerceu atividades anti-câncer de mama in vitro por meio da regulação da metaloproteinase de matriz (MMP)-2, linfoma de células B 2 (Bcl-2), Bax, endonuclease de retalho 1 (Fen1), fator 2 relacionado a NF-E2 (Nrf- 2) fatores e sinalização de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (Akt).

Portanto, e com base nesta avaliação, pretendemos examinar o efeito da Curcumina ®, (CUC-01) no câncer de mama avançado e metastático neste estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.

DESIGN DE ESTUDO

Este é um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com dois braços paralelos:

Grupo A, 75 pacientes, tratamento com Curcumina (CUC-01, solução amarela), 300mg i.v. mais i.v. Paclitaxel (solução incolor) 80 mg/m2 BS ou seja, uma vez por semana durante 12 semanas.

Grupo B, 75 pacientes, tratamento com Paclitaxel (solução incolor) 80 mg/m2 BS, i.v. mais placebo i.v. solução (250 ml, solução amarela para mascaramento/ocultação), uma vez por semana durante 12 semanas.

Esquema terapêutico semanal:

• Infusão pré-carga contendo Dexametasona 8 mg em 100ml de NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 de superfície corporal em 250 ml de NaCl a 0,9%
• Curcumina 300 mg ou placebo em 250ml NaCl 0,9%

OBJETIVO PRIMÁRIO

Para avaliar:

• Eficácia da terapia combinada com Curcumina ®, (CUC-01) e Paclitaxel vs Paclitaxel em pacientes com câncer de mama avançado e metastático em termos de Taxa de Resposta Objetiva (ORR)

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

Para avaliar:

• A segurança da combinação de curcumina + paclitaxel em comparação com o tratamento com paclitaxel + placebo pela avaliação dos efeitos adversos.
• Qualidade de vida (QV) em pacientes tratados com combinação de Curcumina+Paclitaxel em comparação com Paclitaxel+Placebo
• Duração da resposta em termos de sobrevida livre de progressão (PFS), tempo para progressão da doença (TTP) e tempo para falha do tratamento (TTTF)

NÚMERO DE ASSUNTOS

150

PRODUTO DE TESTE, DOSE E VIA DE ADMINISTRAÇÃO

Injeção de Curcumin® (CUC-01), BRIU GmbH na dose de 300 mg. Cada frasco contém 20 ml do concentrado (concentração de Curcumina - 15 mg/ml) contendo no total 300 mg de Curcumina, que deve ser diluído em 250 ml de solução fisiológica (0,9% NaCl) antes do uso, volume total - 270 ml de solução de infusão.

Ingredientes ativos em investigação: Curcuminóides (sin: Curcumina, isolado do rizoma de açafrão Curcuma longa, Zingiberaceae.

O CUC-01 será administrado por via intravenosa (IV) uma vez a cada 7 dias durante 12 semanas.

Esquema terapêutico semanal:

• Infusão pré-carga contendo Dexametasona 8 mg em 100ml de NaCl
• Curcumina 300 mg em 250ml NaCl 0,9%
• Paclitaxel 80 mg/m2 de superfície corporal em 250 ml de NaCl o,9%

PRODUTO DE CONTROLE, DOSE E VIA DE ADMINISTRAÇÃO

Placebo: solução de riboflavina que tem forte cor amarelo-laranja e visualmente não é distinguível da curcumina.

O placebo será administrado por via intravenosa (IV) uma vez a cada 7 dias durante 12 semanas

Esquema terapêutico semanal:

• Infusão pré-carga contendo Dexametasona 8 mg em 100ml de NaCl
• Placebo (solução de riboflavina) em 250ml NaCl 0,9%
• Paclitaxel 80 mg/m2 de superfície corporal em 250 ml de NaCl a 0,9%

AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA.

Endpoint primário

Medidas de resultados primários:

Doença clinicamente, radiologicamente mensurável, marcadores tumorais:

• Taxa de resposta objetiva, avaliada com os Critérios de Avaliação de Resposta Modificada em Tumores Sólidos (RECIST) usando radiografias simples, ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Outros estudos podem ser aceitos com a aprovação do investigador principal.
• Ensaio de antígeno carcinoembrionário (CEA) e ensaio de antígeno de câncer 15-3 (CA 15-3)

Terminais secundários.

Medidas de resultados secundários:

• Eventos adversos e definidos pelo National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.0 (CTCAE, v4.0≤)
• Medidas de qualidade de vida (EORTC QLQ-C30, escalas de estado de saúde global/QoL) Medidas de duração da resposta:
• Sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada desde a inscrição no estudo até a progressão do tumor de acordo com os critérios RECIST modificados ou relacionados à doença
• Tempo até a falha do tratamento (TTTF), avaliado desde a inscrição no estudo até a cessação do tratamento do estudo por qualquer motivo
• Tempo para progressão do tumor (TTP), avaliado desde a inscrição no estudo até a progressão do tumor de acordo com os critérios RECIST modificados.

Avaliações de segurança

A tolerabilidade será avaliada pela natureza e incidência de eventos adversos. Mudança nos laboratórios de segurança clínica desde o início até o final do estudo Incidência de eventos adversos, (CTCAE, v4.0≤).

ESTATISTICAS

A análise estatística será realizada com base na intenção de tratar. Análise de sobrevivência para endpoints de tempo até o evento.

Avaliação das características basais - a comparação entre os grupos será feita por:

• Kruskal-Wallis (KW) teste de ordem de classificação ANOVA unidirecional não paramétrico, com teste post hoc de comparações múltiplas de Dunn ou
• ANOVA de medidas independentes unidirecionais paramétricas com teste de comparação múltipla de Dunnett,

A análise das mudanças dentro dos grupos de tratamento no decorrer do estudo (antes versus depois) foi realizada por:

• teste t pareado (dados paramétricos - variáveis ​​com distribuição normal) ou/e
• Teste de pista sinalizada de Wilcoxon (dados não paramétricos), ou
• Teste de Friedman para várias medidas repetidas (dados não paramétricos),

A avaliação da eficácia dos medicamentos do estudo foi obtida pela comparação entre os grupos das alterações médias desde a linha de base (diferenças antes e depois do tratamento de cada paciente) usando:

• Kruskal-Wallis (KW) teste de ordem de classificação ANOVA unidirecional não paramétrico, com teste post hoc de comparação múltipla de Dunn e/ou
• paramétrica Medidas independentes unidirecionais ANOVA com teste de comparações múltiplas de Tukkey (variáveis ​​com distribuição normal).

Análise de Sobrevivência Ferramentas estatísticas (análise de Kaplan-Mayer com teste de log-rank, regressão de Cox etc.) serão utilizadas para avaliação do TTP, PFS e TTTF.