진행성 유방암에서 화학요법과 "커큐민" 병용

이론적 해석

다양한 전임상, 임상 및 동물 연구에서 커큐민이 항증식성, 항침습성 및 항혈관신생, 화학저항의 중재자, 화학예방 및 치료제로서의 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다. 그러나 사람에게 커큐민을 사용하는 것과 관련된 주요 문제는 위장관에서의 흡수율이 낮고 체액에 대한 용해도가 낮으며 생체이용률이 낮다는 것입니다. 경구 투여의 약동학 및 생체이용률 한계를 극복하기 위해 수용성 커큐민, Curcumin®(CUC-01) 주사제, 정맥 주입 전에 적절한 비경구액으로 희석하기 위한 투명한 노란색 점성 용액이 정교해졌습니다. Curcumin® (CUC-01) 주사제는 특허 받은 의약품이며 독일 및 기타 국가에서 암 센터를 위해 개인 처방에 따라 판매됩니다. 그러나 이들 제형의 임상적 유효성과 안전성은 본 연구에서 확인되어야 한다.

다양한 기존 및 신규 화학요법제에 대한 다제내성(MDR)의 개발은 효과적인 암 치료에서 중요한 과제입니다. 가장 많이 처방되는 기존 화학요법제 중 하나인 파클리탁셀은 미세소관 안정제로 작용하여 G2/M기에 있는 암세포를 차단하여 유사분열을 방지합니다. 또한 암세포의 세포 사멸 유도제입니다. 그러나 그 사용의 주요 단점 중 하나는 P-gp의 기질이기도 하고 PCL로 처리하면 암세포에서 유출 펌프의 과발현을 유도한다는 것입니다. NF-κB는 P-gp의 분화, 염증, 세포 사멸 및 상향 조절을 비롯한 여러 생리적 반응에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자입니다. PI3K/Akt 경로는 또한 광범위한 종양 유형에서 또 다른 과활성화 경로이므로 과활성화는 암세포 생존, 증식 및 성장을 증가시키고 또한 NF-κB 활성을 촉진합니다. 모두 성공에 영향을 미칩니다. 파클리탁셀을 이용한 화학 요법의. 커큐민은 PI3K/Akt 및 NF-κB 경로를 서로 독립적으로 하향 조절하는 것으로 알려져 있으므로 암 세포를 기존의 화학 요법제에 민감하게 하여 화학 저항성의 중재자 역할을 할 수 있습니다.

파클리탁셀과 커큐민의 병용 투여가 암에서 다제 내성을 극복하는 데 도움이 될 것이라고 제안되었습니다. 커큐민과 파클리탁셀의 시너지 상호작용은 파클리탁셀(탁솔) 내성 유방암 세포, 인간 유방암 이종이식 모델, MDA-MB-231 및 MCF-7 인간 유방암 세포 및 기타 많은 암 세포주에서 입증되었습니다. 생체 내에서 이 조합 치료는 이러한 각 세포주에서 3배의 종양 억제를 생성했습니다. 또한, 파클리탁셀과 커큐민의 조합은 마우스 모델에서 항종양 효능을 증가시켰습니다. 이러한 결과는 커큐민과 파클리탁셀의 조합이 유방암 치료에 상당한 임상적 이점을 가질 수 있음을 분명히 나타냅니다.

커큐민은 기질 금속단백분해효소(MMP)-2, B세포 림프종 2(Bcl-2), Bax, 플랩 엔도뉴클레아제 1(Fen1), NF-E2 관련 인자 2(Nrf- 2) 인자, 및 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/단백질 키나아제 B(Akt) 신호.

따라서, 이 평가를 바탕으로, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 진행성 및 전이성 유방암에 대한 Curcumin®(CUC-01)의 효과를 조사하려고 합니다.

연구 설계

이것은 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 두 팔 병렬 그룹 2상 연구입니다.

그룹 A, 75명의 환자, Curcumin(CUC-01, 노란색 용액), 300mg i.v. 플러스 i.v. 파클리탁셀(무색 용액) 80 mg/m2 BS 즉, 12주 동안 매주 1회.

그룹 B, 75명의 환자, Paclitaxel(무색 용액) 80mg/m2 BS로 치료, i.v. 플러스 위약 i.v. 용액(250ml, 마스킹/블라인딩용 노란색 용액), 12주 동안 매주 1회.

매주 치료 일정:

• 100ml NaCl에 Dexamethasone 8mg을 함유한 프리로드 주입
• 250ml 0.9% NaCl의 파클리탁셀 80mg/m2 신체 표면
• 커큐민 300mg 또는 위약 250ml 0.9% NaCl

주요 목적

평가하기:

• 진행성 및 전이성 유방암 환자에서 Curcumin ®, (CUC-01) 및 Paclitaxel 대 Paclitaxel 병용 요법의 객관적 반응률(ORR) 측면에서의 효능

2차 목표

평가하기:

• 부작용 평가에 의한 파클리탁셀+위약 치료와 비교한 커큐민+파클리탁셀 조합의 안전성.
• 파클리탁셀+위약과 비교하여 커큐민+파클리탁셀 조합으로 치료받은 환자의 삶의 질(QOL)
• 무진행 생존(PFS), 질병 진행까지의 시간(TTP) 및 치료 실패까지의 시간(TTTF) 측면에서 응답 기간

과목 수

150

시험 제품, 용량 및 투여 경로

Curcumin®(CUC-01) 주사, BRIU GmbH 용량 300mg. 각 바이알에는 총 300mg의 커큐민을 함유하는 농축액(커큐민 농도 - 15mg/ml) 20ml가 들어 있으며, 사용하기 전에 생리 용액(0.9% NaCl) 250ml에 희석해야 합니다. 총 부피 - 270 주입 용액 ml.

조사 활성 성분: Curcuminoids(동의어: Curcumin, 강황 뿌리줄기 Curcuma longa, Zingiberaceae에서 분리.

CUC-01은 12주 동안 매 7일에 한 번씩 정맥(IV)으로 투여됩니다.

매주 치료 일정:

• 100ml NaCl에 Dexamethasone 8mg을 함유한 프리로드 주입
• 커큐민 300mg 250ml 0.9% NaCl
• 250ml 0.9% NaCl의 파클리탁셀 80mg/m2 신체 표면

제어 제품, 투여량 및 투여 경로

플라시보: 노란색-오렌지색이 강하고 육안으로 커큐민과 구별되지 않는 리보플라빈 용액.

위약은 12주 동안 매 7일마다 정맥 주사(IV)로 투여됩니다.

매주 치료 일정:

• 100ml NaCl에 Dexamethasone 8mg을 함유한 프리로드 주입
• 위약(리보플라빈 용액) 250ml 0,9% NaCl
• 250ml 0.9% NaCl의 파클리탁셀 80mg/m2 신체 표면

효능 평가.

기본 끝점

주요 결과 측정:

임상적으로, 방사선학적으로 측정 가능한 질병, 종양 표지자:

• 일반 방사선 사진, 초음파 영상, 컴퓨터 단층 촬영 스캔 및 자기 공명 영상을 사용하여 고형 종양의 수정 반응 평가 기준(RECIST)으로 평가한 객관적 반응률. 다른 연구는 주임 시험자의 승인을 받아 허용될 수 있습니다.
• 암배아 항원(CEA) 분석 및 암 항원 15-3(CA 15-3) 분석

보조 끝점.

이차 결과 측정:

• 부작용 및 국립 암 연구소(NCI) 공통 독성 기준 버전 4.0(CTCAE, v4.0≤)에 의해 정의됨
• 삶의 질 측정(EORTC QLQ-C30, 글로벌 건강 상태/QoL 척도)반응 기간 측정:
• 수정된 RECIST 기준 또는 관련 질병에 따라 연구 등록에서 종양 진행까지 평가된 무진행 생존(PFS)
• 치료 실패까지의 시간(TTTF), 어떤 이유로든 연구 등록부터 연구 치료 중단까지 평가
• 수정된 RECIST 기준에 따라 연구 등록에서 종양 진행까지 평가된 종양 진행까지의 시간(TTP).

안전성 평가

내약성은 부작용의 특성 및 발생률에 의해 평가될 것이다. 기준선에서 연구 종료 시점까지 임상 안전 실험실의 변화 부작용 발생률(CTCAE, v4.0≤).

통계

통계 분석은 치료 의도(intent-to-treat) 기반으로 수행됩니다. 이벤트 종점까지의 시간에 대한 생존 분석.

기본 특성의 평가 - 그룹 간 비교는 다음에 의해 이루어집니다.

• Kruskal-Wallis(KW) 사후 Dunn의 다중 비교 검정 또는
• Dunnett의 다중 비교 검정을 사용한 파라메트릭 단방향 독립 측정 ANOVA,

연구 과정(이전 대 이후)에서 치료 그룹 내의 변화 분석은 다음에 의해 수행되었습니다.

• 대응 t-테스트(모수 데이터 - 정규 분포를 갖는 변수) 또는/및
• Wilcoxon 서명 링크 테스트(비모수 데이터) 또는
• 반복되는 여러 측정에 대한 Friedman 테스트(비모수 데이터),

연구 약물의 효능 평가는 다음을 사용하여 기준선(모든 단일 환자의 치료 전과 후 차이)으로부터의 평균 변화의 그룹 간 비교에 의해 달성되었습니다.

• Kruskal-Wallis(KW) 사후 Dunn의 다중 비교 테스트를 사용한 비모수적 일원 분산 분석 순위 순서 테스트 및/또는
• Tukkey의 다중 비교 테스트(정규 분포가 있는 변수)를 사용하여 파라메트릭 단방향 독립 측정 ANOVA.

생존 분석 통계 도구(Kaplan-Mayer 분석 및 로그 순위 테스트, Cox 회귀 등)는 TTP, PFS 및 TTTF의 평가에 사용됩니다.