"Curcumin" in Kombination mit Chemotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs

BEGRÜNDUNG

Verschiedene präklinische, klinische und tierexperimentelle Studien legen nahe, dass Curcumin Potenzial als antiproliferatives, antiinvasives und antiangiogenes Mittel, als Mediator der Chemoresistenz, chemopräventiv und als Therapeutikum hat. Das Hauptproblem bei der Verwendung von Curcumin beim Menschen ist jedoch seine geringe Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt, seine schlechte Löslichkeit in Körperflüssigkeiten und seine geringe Bioverfügbarkeit. Um die pharmakokinetischen und Bioverfügbarkeitsbeschränkungen der oralen Verabreichung zu überwinden, wurde wasserlösliches Curcumin, Curcumin® (CUC-01) Injektion, eine klare, gelbe, viskose Lösung entwickelt, die zur Verdünnung mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeit vor der intravenösen Infusion vorgesehen ist. Curcumin® (CUC-01)-Injektion ist ein patentiertes Apothekenprodukt und wird in Deutschland und anderen Ländern für Krebszentren auf Einzelrezept verkauft. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit dieser Formulierung muss jedoch in dieser Studie bestätigt werden.

Die Entwicklung einer Multidrug-Resistenz (MDR) gegen eine Vielzahl herkömmlicher und neuartiger Chemotherapeutika ist eine bedeutende Herausforderung für eine wirksame Krebstherapie. Paclitaxel, eines der am häufigsten verschriebenen konventionellen Chemotherapeutika, wirkt als Mikrotubuli-Stabilisator und blockiert Krebszellen in der G2/M-Phase und verhindert so deren Mitose. Es ist auch ein Apoptoseinduktor in Krebszellen. Einer der Hauptnachteile seiner Verwendung ist jedoch, dass es auch ein Substrat von P-gp ist und die Behandlung mit PCL die Überexpression der Effluxpumpe in den Krebszellen induziert. NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Genen steuert, die an einer Reihe physiologischer Reaktionen beteiligt sind, darunter Differenzierung, Entzündung, Apoptose und Hochregulierung des P-gp. Der PI3K/Akt-Signalweg ist auch ein weiterer überaktivierter Signalweg in einer Vielzahl von Tumorarten, und daher führt seine Überaktivierung zu einem erhöhten Überleben, einer Proliferation und einem Wachstum von Krebszellen und fördert auch die NF-κB-Aktivität, was alles den Erfolg beeinflusst der Chemotherapie mit Paclitaxel. Es ist bekannt, dass Curcumin sowohl den PI3K/Akt- als auch den NF-κB-Weg unabhängig voneinander herunterreguliert und somit als Mediator der Chemoresistenz wirken kann, indem es Krebszellen für herkömmliche Chemotherapeutika sensibilisiert.

Es wurde vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel und Curcumin dazu beitragen wird, die Multidrug-Resistenz bei Krebs zu überwinden. Die synergistische Wechselwirkung von Curcumin und Paclitaxel wurde in Paclitaxel (Taxol)-resistenten Brustkrebszellen, menschlichen Brustkrebs-Xenotransplantatmodellen, in menschlichen MDA-MB-231- und MCF-7-Brustkrebszellen und vielen anderen Krebszelllinien nachgewiesen. In vivo bewirkte diese Kombinationsbehandlung mit jeder dieser Zelllinien eine dreifache Tumorhemmung. Darüber hinaus übte die Kombination von Paclitaxel und Curcumin bei Mausmodellen eine erhöhte Anti-Tumor-Wirksamkeit aus. Diese Ergebnisse weisen eindeutig darauf hin, dass die Kombination von Curcumin mit Paclitaxel signifikante klinische Vorteile für die Behandlung von Brustkrebs haben könnte.

Curcumin übte in vitro Anti-Brustkrebs-Aktivitäten durch Regulation von Matrix-Metalloproteinase (MMP)-2, B-Zell-Lymphom 2 (Bcl-2), Bax, Klappenendonuclease 1 (Fen1), NF-E2-verwandtem Faktor 2 (Nrf- 2) Faktoren und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Proteinkinase B (Akt)-Signalisierung.

Daher und basierend auf dieser Bewertung beabsichtigen wir, die Wirkung von Curcumin ® (CUC-01) bei fortgeschrittenem und metastasiertem Brustkrebs in dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zu untersuchen.

STUDIENDESIGN

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, zweiarmige Phase-2-Studie mit parallelen Gruppen:

Gruppe A, 75 Patienten, Behandlung mit Curcumin (CUC-01, gelbe Lösung), 300 mg i.v. plus i.v. Paclitaxel (farblose Lösung) 80 mg/m2 BS, d. h. einmal wöchentlich für 12 Wochen.

Gruppe B, 75 Patienten, Behandlung mit Paclitaxel (farblose Lösung) 80 mg/m2 BS, i.v. plus Placebo i.v. Lösung (250 ml, gelbe Lösung zum Maskieren/Verblenden), einmal wöchentlich für 12 Wochen.

Therapieplan wöchentlich:

• Preload-Infusion mit Dexamethason 8 mg in 100 ml NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 Körperoberfläche in 250 ml 0,9 % NaCl
• Curcumin 300 mg oder Placebo in 250 ml 0,9 % NaCl

HAUPTZIEL

Zu beurteilen:

• Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Curcumin®, (CUC-01) und Paclitaxel vs. Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Brustkrebs in Bezug auf die objektive Ansprechrate (ORR)

SEKUNDÄRE ZIELE

Zu beurteilen:

• Die Sicherheit der Curcumin+Paclitaxel-Kombination im Vergleich zur Paclitaxel+Placebo-Behandlung durch Bewertung der Nebenwirkungen.
• Lebensqualität (QOL) bei Patienten, die mit der Kombination Curcumin+Paclitaxel behandelt wurden, im Vergleich zu Paclitaxel+Placebo
• Ansprechdauer in Bezug auf progressionsfreies Überleben (PFS) und Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) und Zeit bis zum Therapieversagen (TTTF)

ANZAHL DER FACHGEBIETE

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TESTEN SIE DAS PRODUKT, DIE DOSIS UND ART DER VERABREICHUNG

Curcumin® (CUC-01) Injektion, BRIU GmbH in einer Dosis von 300 mg. Jede Durchstechflasche enthält 20 ml des Konzentrats (Konzentration von Curcumin - 15 mg/ml) mit insgesamt 300 mg Curcumin, das vor Gebrauch in 250 ml physiologischer Lösung (0,9 % NaCl) verdünnt werden muss, Gesamtvolumen - 270 ml Infusionslösung.

Untersuchungswirkstoffe: Curcuminoide (syn: Curcumin, isoliert aus Kurkuma-Rhizom Curcuma longa, Zingiberaceae.

CUC-01 wird 12 Wochen lang alle 7 Tage intravenös (IV) verabreicht.

Therapieplan wöchentlich:

• Preload-Infusion mit Dexamethason 8 mg in 100 ml NaCl
• Curcumin 300 mg in 250 ml 0,9 % NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 Körperoberfläche in 250 ml 0,9 % NaCl

KONTROLLPRODUKT, DOSIS UND ART DER ANWENDUNG

Placebo: Riboflavin-Lösung, die eine stark gelb-orange Farbe hat und visuell nicht von Curcumin zu unterscheiden ist.

Placebo wird 12 Wochen lang einmal alle 7 Tage intravenös (i.v.) verabreicht

Therapieplan wöchentlich:

• Preload-Infusion mit Dexamethason 8 mg in 100 ml NaCl
• Placebo (Riboflavin-Lösung) in 250 ml 0,9 % NaCl
• Paclitaxel 80 mg/m2 Körperoberfläche in 250 ml 0,9 % NaCl

WIRKSAMKEITSBEWERTUNGEN.

Primärer Endpunkt

Primäre Ergebnismaße:

Klinisch, radiologisch messbare Erkrankung, Tumormarker:

• Objektive Ansprechrate, bewertet mit den Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) unter Verwendung von einfachen Röntgenbildern, Ultraschallbildgebung, Computertomographie-Scans und Magnetresonanztomographie. Andere Studien können mit Zustimmung des Hauptforschers akzeptiert werden.
• Karzinoembryonales Antigen (CEA)-Assay und Krebsantigen15-3 (CA 15-3)-Assay

Sekundäre Endpunkte.

Sekundäre Ergebnismaße:

• Unerwünschte Ereignisse und definiert durch das National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.0 (CTCAE, v4.0≤)
• Lebensqualitätsmessungen (EORTC QLQ-C30, Global Health Status/QoL-Skalen) Reaktionsdauermessungen:
• Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde von der Aufnahme in die Studie bis zur Tumorprogression gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien oder krankheitsbedingt bewertet
• Zeit bis zum Behandlungsversagen (TTTF), bewertet von der Aufnahme in die Studie bis zur Beendigung der Studienbehandlung aus beliebigem Grund
• Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), bewertet von der Aufnahme in die Studie bis zur Tumorprogression gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien.

Sicherheitsbewertungen

Die Verträglichkeit wird anhand der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen beurteilt. Veränderung in den klinischen Sicherheitslaboren von der Baseline bis zum Ende der Studie Inzidenz unerwünschter Ereignisse, (CTCAE, v4.0≤).

STATISTIKEN

Die statistische Analyse wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Überlebensanalyse für Time-to-Event-Endpunkte.

Bewertung der Ausgangsmerkmale – Vergleiche zwischen den Gruppen werden durchgeführt durch:

• Kruskal-Wallis (KW) nicht-parametrischer Einweg-ANOVA-Rangordnungstest, mit Post-hoc-Dunn-Mehrfachvergleichstest oder
• parametrische Einweg-unabhängige ANOVA-Messungen mit dem Dunnett-Mehrfachvergleichstest,

Die Analyse der Veränderungen innerhalb der Behandlungsgruppen im Verlauf der Studie (vorher versus nachher) wurde durchgeführt von:

• gepaarter t-Test (parametrische Daten - Variablen mit Normalverteilung) oder/und
• Wilcoxon-Vorzeichen-Rink-Test (nichtparametrische Daten) oder
• Friedman-Test für mehrere wiederholte Messungen (nichtparametrische Daten),

Die Bewertung der Wirksamkeit der Studienmedikation erfolgte durch Vergleich der mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (Unterschiede vor und nach der Behandlung jedes einzelnen Patienten) zwischen den Gruppen unter Verwendung von:

• Kruskal-Wallis (KW) nicht-parametrischer Einweg-ANOVA-Rangordnungstest, mit Post-Hoc-Dunn-Mehrfachvergleichstest, und/oder
• parametrisch Einweg-unabhängige ANOVA-Messungen mit dem Tukkey-Mehrfachvergleichstest (Variablen mit Normalverteilung).

Überlebensanalyse Statistische Tools (Kaplan-Mayer-Analyse mit Log-Rank-Test, Cox-Regression usw.) werden zur Bewertung von TTP, PFS und TTTF verwendet.