心膜停止期間中の脳エネルギー状態のベッドサイドモニタリング (MICA)

ヒトの心停止および心肺蘇生中の脳エネルギー状態のマイクロダイアリシス評価

院外心停止 (OHCA) から蘇生した昏睡状態の患者では、神経損傷が依然として主要な死因です。 院内死亡率は 30 ～ 50% と報告されており、総死亡率は過去 10 年間で大幅に改善されましたが、ほとんどの国で最大 90% であり、依然として有意なままです。 心停止 (CA) 後に蘇生された患者の脳は虚血を起こしている可能性があり、自発循環が再確立されると、その後の再灌流がさらなる損傷を引き起こす可能性があります。 脳虚血および再灌流傷害は、組織の変性および神経機能の喪失につながり、その程度は傷害の持続時間および密度に依存します。 33 ～ 36°C を目標とする温度制御と目標温度管理 (TTM) は、この損傷を軽減する可能性があり、現在の国際ガイドラインで推奨されています。 しかし、心停止後の患者の管理は、TTM 単独よりもはるかに複雑であり、蘇生後のケアの一環としての血圧測定と人工呼吸が強調されています。 心停止後の患者では、適切な血圧を維持する必要があります。 低血圧のエピソードは、脳や他の臓器による停止中に発生した初期の損傷に加えて、二次的な損傷を引き起こす可能性があります. 平均動脈血圧 (MAP) は、急性ショック状態を逆転させるために 65 mmHg を超えている必要があります。 血圧目標を決定する際、臨床医は、虚血性脳の代謝ニーズと、代償不全の心臓に過度のストレスを与える可能性とのバランスを取らなければなりません。 脳の自動調節は、心停止後に損なわれることが多く、MAP が 80 ～ 100 mmHg を下回ると、脳の灌流が低下します。 したがって、適切な MAP を維持することは、さらなる脳損傷を回避するのに役立ちます。 しかし、血圧の目標は前向き臨床試験で調査されておらず、観察データと実験データからの外挿に基づいたままです. 実験的研究は、脳血流を維持するために高い平均血圧目標が必要であることを示唆していますが、蘇生後のケアを受けている連続した臨床症例の登録は、臨床診療ではより低い血圧目標が使用されていることを示唆しています。 しかし、蘇生後のケアにおける特定のターゲットに対処するデータ RCT は実行されていません。 現在の試験では、2 つの異なる目標血圧レベルの設計を使用して、神経保護のためのこれらの戦略に取り組んでいます。 介入: 1:1 無作為化:

「通常 MAP」（約 65 mmHg）と「高 MAP」（約 75 mmHg） 心停止と連続蘇生によって引き起こされる全脳虚血を測定し、蘇生成功後の代謝変化を反映するマーカーは、より個別化された蘇生を可能にするために緊急に必要です。そして蘇生後のケア。

頸静脈球に微小透析カテーテルを配置し、ベッドサイドで脳エネルギー代謝に関連する生化学的変数を監視することは、技術的に簡単で実現可能です。 脳静脈血のマイクロダイアリシスから得られた LP 比は、差し迫った脳損傷の敏感な指標である可能性があり、蘇生後のケアの初期反応を検出する上で重要な役割を果たす可能性があります。 この研究の目的は、CA および蘇生後のケア中の全体的な脳代謝の変化を調査することです。

目的: この研究の目的は、(I) 脳静脈流出のマイクロダイアリシス (MD) によって得られた LP 比が、心停止期の脳全体のエネルギー状態の乱れを反映しているかどうかを調査すること、および (II) LP 比の相関関係を調査することです。および心停止患者の神経学的転帰および (III) LP 比と無作為化された血圧目標との相関関係を調査します。

デザイン: この試験は、院外心停止試験後の血圧および酸素化目標のサブスタディでした (BOX、clinicaltrials.gov NCT03141099)。 この単一施設の無作為化試験では、TTM を受けている昏睡状態の院外心停止患者 60 人を、ICU 滞在中の正常または高血圧の目標に割り当てました。 二次心停止期間中に、脳静脈流出のマイクロダイアリシス (MD) によって得られた LP 比を測定する、記述的な前向きコホート研究。

主要な結果: 分析では、LP 比に関して 2 つの目標血圧グループを比較します。

副次的アウトカム：退院時のCerebral Performance Category（CPC）、死亡までの時間、ICU滞在中の毎日の累積昇圧剤必要量、および昇圧剤と強心薬または機械的循環補助の組み合わせの必要性。 すべてのエンドポイントは、無作為化された血圧グループに関連付けられています。 次の事前定義された設計変数による層別分析も実行されます: 性別、中央値を超える年齢、ROSC までの時間の中央値、既知の高血圧症、既知の COPD、ショックを受けやすい一次リズム。

方法: 介入は緊急処置と見なされ、試験血圧モジュールを使用した試験血圧測定は、持続的な ROSC、スクリーニング、無作為化の後、できるだけ早く開始する必要があります。 研究目標血圧は盲検化されます。 患者は機械的に換気され、鎮静され（プロポフォール/フェンタニル）、必要に応じて神経筋遮断薬で麻痺し、震えとその後の発熱とエネルギー消費を減らします。 深部体温は、介入の割り当てに従って、4℃の静脈内溶液と、治療する医師の裁量で市販されている冷却装置を使用して、事前に定義された目標温度にできるだけ早く設定されます。 その後、目標深部体温を 24 時間維持します。 維持期間の後、深部体温を 37℃ の正常体温まで 0.5℃/時間以下の再加温速度で徐々に上げます。 その後、患者が昏睡状態にある限り、治療群の ROSC が持続してから 72 時間経過するまで、体温を 37 ± 0.5°C の正常体温に維持し、該当する場合は薬理学的治療および体温管理システムを使用します。

この研究は、TTM 中および人工呼吸が必要なときの 9.5 kPa という通常の低い paO2 を目標としています。 患者が制御された換気を行っている限り、人工呼吸器の FiO2 と PEEP を調整することにより、目標 PaO2 に到達します。 患者の換気は、すべての患者で 4.5 ～ 6.0 の paCO2 のノルモカプニアを目標として調整されます。 シリアル動脈血ガス分析は、37 ° C (アルファ スタット) に調整された市販の機器を使用してオープン ラベルで実行されます。

MD カテーテル (CMA 67、MDialysis AB、ストックホルム、スウェーデン) を頸静脈球に逆行方向に配置します。 2 番目の同一の MD カテーテルが 1 つの上腕動脈に挿入されます。 両方のカテーテルは、超音波ガイドを使用して、末梢静脈内 17 GA カニューレを通して挿入されます。 一般的な顔面静脈の入口の上の頸静脈球内のカテーテルの位置は、容認された原則に従って、外側の頸部 X 線写真で確認されます。 MD カテーテルは、MD ポンプ (CMA 106、MDialysis AB、ストックホルム、スウェーデン) によって 0.3 μL/分で灌流されます。 灌流液をマイクロバイアルに集め、酵素測光法によって 1 時間ごとに 72 時間分析し、ベッドサイドに展示します (Iscus、Mdialysis AB、ストックホルム、スウェーデン)。 分析には、脳内マイクロダイアリシス中に定期的に監視される変数が含まれます: グルコース、ピルビン酸、乳酸、グルタミン酸、グリセロール。

CPCスケールによる神経学的状態、および生存率は、集中治療室で毎日、および/または1、2、3、4、5、6、7日目、および病院（地元の病院を含む）退院時のいずれかで評価されます最初に来ます。

健康と研究倫理に関するデンマーク地域委員会は、この研究を承認しました。 トライアル登録：S-20150173 HLP.

展望 心停止後に蘇生が成功した後、昏睡状態で入院した患者の予後は依然として不明である。 低体温療法 (TH) の導入、標的体温管理 (TTM)、および蘇生後のケアの改善により、脳損傷を最小限に抑えて退院する患者の数が大幅に増加しましたが、神経学的転帰の短期的な評価は依然として課題です。 特に鎮静と TH/TTM は神経学的検査を変更し、運動反応の回復を数日間遅らせる可能性があるため、早期かつ正確な予後予測因子の必要性は非常に重要です。 電気生理学的検査 (脳波および体性感覚誘発電位)、神経画像、化学バイオマーカーなどの追加ツールの開発は、これらの患者の脳損傷の程度を評価するのに役立つ可能性があります。 TH/TTM で治療された昏睡状態の患者の正確な予後は、CA 後わずか 72 ～ 96 時間で得られ、集学的アプローチが必要です。

心停止と連続した蘇生によって引き起こされた脳虚血を測定し、蘇生成功後の代謝変化を反映するマーカーは、よりパーソナライズされた蘇生と蘇生後のケアを可能にするために緊急に必要です。 脳静脈血のマイクロダイアリシスから得られた LP 比は、蘇生後のケアの早期反応を検出する上で重要な役割を果たしている可能性があり、CA 後に脳損傷を受けた患者の入院中および長期予後を予測する可能性があります。

心膜停止期間中、脳静脈流出のマイクロダイアリシスによって得られた LP 比は、全体的な脳エネルギー状態の乱れを反映している可能性があります。 ヒトの脳静脈血のマイクロダイアリシスから得られた LP 比は、心停止患者の差し迫った脳損傷の敏感な指標である可能性があります。 さらに、この研究では、LP比と無作為化された血圧目標との相関関係を調査しています。 将来的には、これにより、心停止後の患者の管理が最適化および個別化される可能性があります。

付録：

MICA-RCTの前に実施された事前定義された方法論的サブスタディ:

この単一センターの前向き実現可能性研究では、流出する脳静脈血を分析することにより、脳のエネルギー代謝を継続的に監視するためにマイクロダイアリシス (MD) を使用する可能性を探っています。 18 人の昏睡状態の患者 (MICA 研究と同じ選択基準であるが、MAP 介入なし) は、蘇生後に頸静脈球および橈骨動脈 (参照) MD で継続的に監視されます。 この実現可能性研究は、ベッドサイドのJBMがOHCA後の二次性脳損傷を反映しているかどうかを調査するために設計されており、早期予後と患者の転帰を改善する個別化された治療に影響を与える臨床ツールとして実装される可能性があります。 したがって、脳静脈流出でモニターされた乳酸/ピルビン酸（LP）比が心停止後の脳エネルギー代謝を反映しており、したがって動脈血でモニターされたLP比とは異なるかどうかという仮説をテストしました。

主な目的は、蘇生後のケア中に頸静脈と動脈血のマイクロダイアリシス パラメーター (12 時間間隔) の時間平均を比較することでした。 臨床的関心の二次的な目的は、（i）神経学的転帰が好ましくない患者と好ましい患者との間の神経代謝パターン、（ii）脳の飽和度低下の合計期間と臨床転帰を比較することでした。

リスクと不快感: 少ない。 逆行性 MD カテーテルは、超音波ガイド下で挿入され、局所出血のわずかな (<2%) リスクを伴いますが、手動圧迫で管理できます。 偶発的な動脈穿刺が発生し、手動圧縮によって管理されます。 脳卒中および空気塞栓は非常にまれであり、症状は通常一過性です。 血液ガス分析のために採取された血液はリスクの増加とは関係がなく、必要な量は合計で約 50 ml であるため、リスクの増加とは関係ありません。