慢性脳虚血に対する常圧酸素の有効性

はじめに 1990 年代に日本の学者によって最初に提唱された慢性脳虚血 (CCI) は、脳組織の虚血と低酸素につながる、脳血液量と血流 (CBV と CBF) の持続的な減少によって引き起こされる病態と考えられています。 長期の虚血性低酸素障害は、頭痛、めまい、認知機能低下、情緒異常など、さまざまな非定型脳機能障害を引き起こす可能性があります。 低灌流の背景の下では、脳組織は虚血性低酸素傷害に対してより脆弱です。したがって、CCI を持つ個人の虚血性イベントの発生率は、そうでない人よりも大幅に高くなります。 頭蓋内アテローム性動脈硬化症 (ICAS)、内頸静脈狭窄 (IJVS)、心原性脳循環不全が CCI の一般的な病因であることが報告されています。

常圧酸素 (NBO) は、1 気圧 (1ATA=101.325kPa) で、鼻カニューレまたはフェイスマスク (ベンチュリ マスクなど) によって供給されるルーチンのアジュバント過酸素化介入です。 利用可能な証拠は、NBO が多臓器保護のための安全で便利で有望な治療戦略である可能性があることを示しており、過去数年間にわたって研究者の注目を集めてきました。 ただし、一部の研究では、NBO のお気に入りの有効性がサポートされていません。 たとえば、Chu らによって実施された大規模なメタ分析。急性疾患の成人患者では、酸素補給は患者にとって重要な転帰を改善せずに死亡率を増加させる可能性があることを明らかにしました。 否定的な結果は、急性の重篤な状態や、感染症、不整脈、呼吸困難などの深刻な合併症につながる可能性があります。 急性脳卒中に対する NBO 保護を確認する以前の実験データとは対照的に、最近の多施設無作為化臨床試験では、この酸素補給は死亡率または障害の割合を低下させないと結論付けています。 臨床研究と動物研究の間の結論の不一致は、脳虚血の背後にある NBO の保護メカニズムに起因する可能性があります。NBO によってもたらされる保護効果の理論的根拠は、周辺部を凍結させ、再灌流の時間枠を延長することであり、NBO が患者に適用できない可能性があることを意味します。恒久的な血管閉塞を伴います。 動物研究は、NBO が虚血性脳卒中の血栓溶解後の梗塞サイズを縮小し、脳卒中後の転帰を改善できることを裏付けており、大規模な多施設ランダム化前向き試験が進行中です。

理論的には、CCI患者の低脳血液灌流は、脳組織を虚血性低酸素状態にさらします。これは、急性虚血性脳卒中の周縁部と同様です。 したがって、周辺部での顕著な有効性を考えると、豊富な酸素を供給できる NBO は、CCI 患者の虚血性低酸素脳組織にいくつかの利点をもたらす可能性があります。 ただし、現在までに CCI に適用される酸素補給を調査した研究はありません。

仮説の理論

研究者の仮説は、NBO が CCI 患者の虚血性低酸素脳組織の酸素含有量を高め、その後、短期的な症状と長期的な臨床転帰の両方を改善できるというものです。 仮説の根拠は、次のように提示されたいくつかの説得力のある理論によって推測されます。

1. NBO は、酸素の動脈分圧 (pO2) を増加させ、大動脈および最小細動脈の溶存酸素分率を上昇させることができます。 この点で、Liu ら。は、NBO治療後、周辺間質pO2を虚血前の正常値に近づけることができると報告しました。 急性脳卒中の周辺部とCCIの異常な脳組織の両方が虚血と低酸素によって引き起こされるという事実を考えると、NBOはCCIの効果的な補助療法としても考えられるかもしれません。
2. NBO は、急性脳卒中の周辺部で CBF/CBV を増加させる可能性があります。 NBO 治療中、血管拡張は虚血領域で発生しますが、非虚血領域は血管収縮を示します。 pO2 の上昇と周辺部の血流の増加は、亜鉛レベルのダウンレギュレーションに関与しており、NBO による神経保護効果に寄与している可能性があります。 これにより、虚血性低酸素脳組織の灌流を改善すると、関連する臨床症状が緩和されます。
3. NBO は、おそらくマトリックス メタロプロテイナーゼ 9 (MMP-9) を介した密着結合タンパク質の分解を阻害することにより、脳虚血における血液脳関門 (BBB) の破壊を軽減することができます。 BBB の完全性は、炎症性メディエーターの侵入、浮腫の形成、出血性の変化など、さまざまな病理学的プロセスの影響を受けます。 同様に、NBO によって提供される BBB 保護は、CCI 患者にも利用できる可能性があるため、脳機能の障害が少なくとも部分的に回復するか、CCI による脳損傷が遅延します。
4. 梗塞周囲の脱分極の減少、好気性代謝の改善、アポトーシス細胞死の防止、炎症の改善など、他の根底にある神経保護メカニズムは、脳虚血患者に利益をもたらす可能性があります。 一方、NBO は、活性酸素種、窒素種、および酸化ストレス損傷の悪化に関与する他のメディエーターの形成を増加させないため、十分に安全です。

現在、CCI での NBO の適用に関する文献の報告はほとんどなく、これは間違いなく、より注目に値するまったく新しい分野です。 実験的脳卒中モデルで観察された有益な効果とは異なり、臨床試験のほとんどは好ましい結果に達しませんでした。 研究者が前述したように、虚血性周辺部は NBO の重要な標的であり、血行再建術の割合が低いことが急性脳卒中患者の転帰不良の原因です。 CCI は、ICAS、IJVS、またはその他の病因に続発する脳灌流の長期的な減少状態を指します。つまり、急性脳卒中の周縁部と同様に、罹患した脳組織のほとんどが虚血性低酸素状態にあることを意味します。 この現象は、十分な酸素を供給することで、低酸素発作に対する脳組織の耐性を高め、劣化を遅らせ、CCI 患者の二次虚血性脳卒中を予防する可能性があることを示唆しています。 一方、急速な酸素含有量の増加は、虚血性低酸素状態の即時改善を可能にし、短期間で臨床症状の緩和を可能にします.

仮説の意味 実際の臨床現場では、多数の CCI 患者がおり、現在の主力治療戦略は満足のいくものとはほど遠いものです。 保存療法は、主に抗血小板剤、脂質低下剤、神経保護剤を含みますが、それらの有効性はまだ不明です. 動脈内膜切除術や血管内ステント留置術などの血管内治療の有効性はまだ議論の余地があり、保存的治療よりも優れていると考えるべきではありません。 さらに、血管内治療はすべての CCI 患者に適しているとは限りません。 最近、遠隔虚血コンディショニング (RIC) は、多臓器保護のための革新的で有望な補助的アプローチとして浮上しています。 毎日の RIC が脳卒中の再発率を低下させ、CCI 患者の長期的な臨床転帰を改善できることが実証されています。 しかし、RIC は効果が現れるまでに時間がかかり、治療開始から短期間で症状を緩和することはできません。 一方、RICの恩恵を受けられない、または禁忌となる可能性のある一部の患者がいまだに存在します。 入手可能な証拠と仮説によると、NBO は虚血領域の酸素含有量を高め、脳灌流を増加させ、二次損傷から脳組織を防ぐことができます。これらはすべて、短時間で症状を緩和し、長期的に改善するのに役立ちます。臨床結果を深く。 したがって、NBO は、現在の治療戦略の有望な補助的代替手段として機能する可能性があります。

結論 NBO は、CCI 患者の短期的な症状と長期的な臨床転帰の両方を大幅に改善する可能性があるため、仮説が検証された場合、効果的で便利なまったく新しいアジュバント治療戦略と見なされるべきです。 CCI 患者の脳保護に対する NBO の有効性を確証するために、適切に設計された動物実験と臨床試験が次のステップで緊急に必要とされています。