L'efficacia dell'ossigeno normobarico sull'ischemia cerebrale cronica

INTRODUZIONE L'ischemia cerebrale cronica (CCI), proposta per la prima volta da studiosi giapponesi negli anni '90, è considerata uno stato patologico indotto dalla persistente riduzione del volume e del flusso sanguigno cerebrale (CBV e CBF), che porta a ischemia e ipossia nel tessuto cerebrale. La lesione ischemico-ipossica di lunga durata può causare varie disfunzioni cerebrali atipiche, come mal di testa, vertigini, declino cognitivo e anomalie emotive. Sotto lo sfondo di bassa perfusione, il tessuto cerebrale è più vulnerabile all'insulto ischemico-ipossico; pertanto, l'incidenza di eventi ischemici tra gli individui con CCI è sostanzialmente più alta rispetto a quelli senza. È stato riportato che la stenosi aterosclerotica intracranica (ICAS), la stenosi venosa giugulare interna (IJVS) e l'insufficienza circolatoria cerebrale cardiogena sono la patogenesi comune della CCI, con l'ipoperfusione come meccanismo vitale che spiega queste presentazioni cliniche.

L'ossigeno normobarico (NBO) è un intervento di routine di iperossigenazione adiuvante fornito da cannula nasale o maschera facciale (come la maschera Venturi), con una pressione atmosferica (1ATA=101.325kPa). Le prove disponibili mostrano che l'NBO può essere una strategia terapeutica sicura, conveniente e promettente per la protezione multiorgano, che ha attirato una crescente attenzione da parte dei ricercatori negli ultimi anni. Tuttavia, alcuni studi non supportano l'efficacia preferita di NBO. Ad esempio, un'ampia meta-analisi condotta da Chu et al. ha rivelato che nei pazienti adulti con malattie acute, l'integrazione di ossigeno potrebbe aumentare la mortalità senza migliorare i risultati importanti per il paziente. I risultati negativi possono contribuire a condizioni critiche acute e ad alcune complicanze gravi come infezioni, aritmie e dispnea. Contrariamente ai precedenti dati sperimentali che confermano la protezione NBO sull'ictus acuto, un recente studio clinico multicentrico randomizzato conclude che questo supplemento di ossigeno non riduce il tasso di morte o disabilità. Le conclusioni incongruenti tra gli studi clinici e gli studi sugli animali possono essere attribuibili ai meccanismi protettivi dell'NBO dietro l'ischemia cerebrale, la logica dell'effetto protettivo offerto dall'NBO è il congelamento della penombra e l'estensione della finestra temporale per la riperfusione, il che significa che l'NBO potrebbe non essere applicabile per i pazienti con occlusione permanente del vaso. La ricerca sugli animali ha confermato che l'NBO può ridurre le dimensioni dell'infarto e migliorare gli esiti post-ictus dopo la trombolisi nell'ictus ischemico ed è in corso un ampio studio prospettico randomizzato multicentrico.

Teoricamente, una bassa perfusione ematica cerebrale nei pazienti con CCI espone il tessuto cerebrale a una condizione ischemico-ipossica, che è simile a quella della penombra nell'ictus ischemico acuto. Pertanto, data la notevole efficacia nella penombra, l'NBO, che può fornire abbondante ossigeno, può apportare alcuni benefici al tessuto cerebrale ischemico-ipossico nei pazienti con CCI. Tuttavia, finora non esiste uno studio che indaghi sulla supplementazione di ossigeno applicata nelle CCI.

TEORIA DELL'IPOTESI

L'ipotesi dei ricercatori è che l'NBO possa migliorare il contenuto di ossigeno nel tessuto cerebrale ischemico-ipossico nei pazienti con CCI e successivamente migliorare sia i sintomi a breve termine che gli esiti clinici a lungo termine. La base dell'ipotesi è dedotta da diverse teorie convinte presentate come segue:

1. NBO è in grado di aumentare la pressione arteriosa parziale dell'ossigeno (pO2) e aumentare la frazione di ossigeno disciolto nell'aorta e nelle arteriole più piccole. A questo proposito Liu et al. riferito che dopo il trattamento con NBO, la pO2 interstiziale penumbrale potrebbe essere mantenuta vicino al valore normale pre-ischemico. Dato che sia la penombra nell'ictus acuto che i tessuti cerebrali anormali nella CCI sono causati da ischemia e ipossia, l'NBO può essere concepito come un'efficace terapia adiuvante anche per la CCI.
2. NBO può aumentare CBF/CBV nella penombra nell'ictus acuto. Durante il trattamento con NBO, la vasodilatazione si verifica nelle regioni ischemiche, mentre le regioni non ischemiche mostrano vasocostrizione. L'aumento della pO2 e l'aumento del flusso sanguigno nella penombra sono coinvolti nella regolazione verso il basso dei livelli di zinco, che possono contribuire all'effetto neuroprotettivo dell'NBO. Per cui, il miglioramento della perfusione nel tessuto cerebrale ischemico-ipossico può portare al sollievo dei sintomi clinici associati.
3. L'NBO è in grado di attenuare la rottura della barriera ematoencefalica (BBB) ​​nell'ischemia cerebrale, possibilmente attraverso l'inibizione della degradazione mediata dalla metalloproteinasi-9 (MMP-9) delle proteine ​​​​della giunzione stretta. L'integrità della BBB è influenzata da vari processi patologici, come l'invasione dei mediatori dell'infiammazione, la formazione di edema e la trasformazione emorragica. Allo stesso modo, la protezione BBB fornita da NBO può essere disponibile anche per i pazienti con CCI in modo che le funzioni cerebrali compromesse possano essere almeno parzialmente ripristinate o ritardare il danno cerebrale indotto da CCI.
4. Altri meccanismi neuroprotettivi sottostanti, tra cui la riduzione delle depolarizzazioni peri-infartuali, il miglioramento del metabolismo aerobico, la prevenzione della morte cellulare per apoptosi e il miglioramento dell'infiammazione, possono offrire benefici ai pazienti con ischemia cerebrale. D'altra parte, l'NBO è abbastanza sicuro in quanto non aumenta la formazione di specie reattive dell'ossigeno, specie di azoto e alcuni altri mediatori implicati nell'esacerbazione del danno da stress ossidativo.

Attualmente, ci sono pochissimi rapporti in letteratura riguardanti l'applicazione di NBO in CCI e questo è senza dubbio un campo nuovo di zecca che merita maggiore attenzione. Diversamente dagli effetti benefici osservati nei modelli sperimentali di ictus, la maggior parte degli studi clinici non è riuscita a raggiungere risultati favorevoli. Come il ricercatore ha discusso sopra, la penombra ischemica è un obiettivo vitale per l'NBO e il basso tasso di rivascolarizzazione è responsabile degli scarsi risultati nei pazienti con ictus acuto. CCI si riferisce a uno stato di riduzione a lungo termine della perfusione cerebrale secondaria a ICAS, IJVS o altre patogenesi, il che significa che la maggior parte dei tessuti cerebrali colpiti si trova in condizioni ischemico-ipossiche, proprio come la penombra nell'ictus acuto. Questo fenomeno suggerisce che la fornitura di ossigeno sufficiente può contenere il potenziale di migliorare la resistenza dei tessuti cerebrali agli insulti ipossici, rallentando il deterioramento e prevenendo l'ictus ischemico secondario nei pazienti con CCI. Nel frattempo, il rapido miglioramento del contenuto di ossigeno consente miglioramenti immediati nelle condizioni ischemico-ipossiche, consentendo il sollievo dei sintomi clinici in un breve periodo di tempo.

IMPLICAZIONI DELL'IPOTESI Nella pratica clinica reale, vi è un gran numero di pazienti affetti da CCI e le attuali strategie terapeutiche cardine sono tutt'altro che soddisfacenti. Le terapie conservative coinvolgono principalmente antipiastrinici, agenti ipolipemizzanti e neuroprotettivi, ma la loro efficacia è ancora incerta. L'efficacia del trattamento endovascolare, come l'endoarterectomia e lo stenting intravascolare, è ancora controversa e non dovrebbe essere considerata superiore al trattamento conservativo. Inoltre, il trattamento endovascolare potrebbe non essere adatto a tutti i pazienti con CCI. Recentemente, il condizionamento ischemico remoto (RIC) è emerso come un approccio aggiuntivo innovativo e promettente per la protezione multiorgano. È stato dimostrato che la RIC giornaliera può ridurre il tasso di recidiva di ictus e migliorare gli esiti clinici a lungo termine nei pazienti con CCI. Tuttavia, è ragionevole aspettarsi che RIC richieda un tempo più lungo per avere effetto, quindi i pazienti non possono alleviare i loro sintomi entro un breve periodo di tempo dall'inizio del trattamento. Nel frattempo, c'è ancora una parte di pazienti che potrebbero non beneficiare o essere controindicati al RIC. Secondo le prove disponibili e l'ipotesi, l'NBO è in grado di migliorare il contenuto di ossigeno delle regioni ischemiche, aumentare la perfusione cerebrale e prevenire danni secondari ai tessuti cerebrali, il che potrebbe aiutare ad alleviare i sintomi in breve tempo e migliorare il lungo termine profondamente gli esiti clinici. Pertanto, l'NBO può fungere da promettente alternativa aggiuntiva alle attuali strategie di trattamento.

CONCLUSIONI Poiché l'NBO può migliorare profondamente sia i sintomi a breve termine che gli esiti clinici a lungo termine nei pazienti con CCI, dovrebbe essere considerato come una nuovissima strategia di trattamento adiuvante efficace e conveniente se l'ipotesi è convalidata. Esperimenti sugli animali ben progettati e studi clinici sono urgentemente giustificati nella fase successiva per corroborare l'efficacia dell'NBO sulla protezione del cervello nei pazienti con CCI.