Die Wirksamkeit von normobarem Sauerstoff bei chronischer zerebraler Ischämie

EINFÜHRUNG Chronische zerebrale Ischämie (CCI), die erstmals von japanischen Gelehrten in den 1990er Jahren vorgeschlagen wurde, wird als pathologischer Zustand angesehen, der durch anhaltende Verringerung des zerebralen Blutvolumens und -flusses (CBV und CBF) verursacht wird und zu Ischämie und Hypoxie im Gehirngewebe führt. Lang andauernde ischämisch-hypoxische Verletzungen können verschiedene atypische Hirnfunktionsstörungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, kognitiven Verfall und emotionale Anomalien verursachen. Unter dem schwach durchbluteten Hintergrund ist das Gehirngewebe anfälliger für ischämisch-hypoxischen Insult; Daher ist die Inzidenz ischämischer Ereignisse bei Personen mit CCI wesentlich höher als bei Personen ohne. Es wurde berichtet, dass intrakranielle atherosklerotische Stenose (ICAS), interne Jugularvenenstenose (IJVS) und kardiogene zerebrale Zirkulationsinsuffizienz die gemeinsame Pathogenese von CCI sind, wobei die Hypoperfusion als lebenswichtiger Mechanismus für diese klinischen Präsentationen verantwortlich ist.

Normobarer Sauerstoff (NBO) ist eine routinemäßige adjuvante Hyperoxygenierungsintervention, die über eine Nasenkanüle oder eine Gesichtsmaske (z. B. eine Venturi-Maske) mit einem Druck von einer Atmosphäre (1 ATA = 101,325 kPa) zugeführt wird. Die verfügbaren Beweise zeigen, dass NBO eine sichere, bequeme und vielversprechende therapeutische Strategie für den Schutz mehrerer Organe sein kann, die in den letzten Jahren zunehmende Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen hat. Einige Studien unterstützen jedoch nicht die bevorzugte Wirksamkeit von NBO. Eine große Metaanalyse von Chu et al. zeigten, dass bei akut erkrankten erwachsenen Patienten eine Sauerstoffergänzung die Sterblichkeit erhöhen könnte, ohne die für den Patienten wichtigen Ergebnisse zu verbessern. Die negativen Ergebnisse können zu akuten kritischen Zuständen und einigen schwerwiegenden Komplikationen wie Infektionen, Arrhythmie und Dyspnoe beitragen. Im Gegensatz zu früheren experimentellen Daten, die den NBO-Schutz bei akutem Schlaganfall bestätigen, kommt eine kürzlich durchgeführte multizentrische randomisierte klinische Studie zu dem Schluss, dass diese Sauerstoffergänzung die Sterblichkeits- oder Invaliditätsrate nicht verringert. Die inkongruenten Schlussfolgerungen zwischen klinischen und tierexperimentellen Studien können auf die Schutzmechanismen von NBO hinter zerebraler Ischämie zurückzuführen sein, die Begründung für die Schutzwirkung von NBO ist das Einfrieren der Penumbra und die Verlängerung des Zeitfensters für die Reperfusion, was bedeutet, dass NBO möglicherweise nicht für Patienten geeignet ist mit dauerhaftem Gefäßverschluss. Tierversuche haben bestätigt, dass NBO die Infarktgröße reduzieren und die Ergebnisse nach Schlaganfall nach Thrombolyse bei ischämischem Schlaganfall verbessern kann, und eine große multizentrische randomisierte prospektive Studie ist im Gange.

Theoretisch setzt eine niedrige zerebrale Durchblutung bei CCI-Patienten das Gehirngewebe einem ischämisch-hypoxischen Zustand aus, der dem im Halbschatten bei einem akuten ischämischen Schlaganfall ähnlich ist. Angesichts der herausragenden Wirksamkeit im Halbschatten kann NBO, das reichlich Sauerstoff liefern kann, daher einige Vorteile für das ischämisch-hypoxische Gehirngewebe bei CCI-Patienten bringen. Bisher gibt es jedoch keine Studie, die die bei CCI angewendete Sauerstoffsupplementierung untersucht.

THEORIE DER HYPOTHESE

Die Hypothese der Forscher ist, dass NBO den Sauerstoffgehalt im ischämisch-hypoxischen Gehirngewebe von CCI-Patienten erhöhen und anschließend sowohl kurzfristige Symptome als auch langfristige klinische Ergebnisse verbessern kann. Die Grundlage der Hypothese wird durch mehrere überzeugte Theorien abgeleitet, die wie folgt dargestellt werden:

1. NBO ist in der Lage, den arteriellen Sauerstoffpartialdruck (pO2) zu erhöhen und den gelösten Sauerstoffanteil in der Aorta und den kleinsten Arteriolen zu erhöhen. Liu et al. berichteten, dass nach einer NBO-Behandlung der penumbrale interstitielle pO2 nahe dem präischämischen Normalwert gehalten werden konnte. Angesichts der Tatsache, dass sowohl Penumbra bei akutem Schlaganfall als auch abnormes Hirngewebe bei CCI durch Ischämie und Hypoxie verursacht werden, kann NBO auch als wirksame adjuvante Therapie für CCI konzipiert werden.
2. NBO kann CBF/CBV im Halbschatten bei akutem Schlaganfall erhöhen. Während der NBO-Behandlung tritt in den ischämischen Regionen eine Vasodilatation auf, während die nicht-ischämischen Regionen eine Vasokonstriktion zeigen. Der erhöhte pO2 und die erhöhte Durchblutung im Halbschatten sind an der Herunterregulierung des Zinkspiegels beteiligt, was zur neuroprotektiven Wirkung von NBO beitragen kann. Wobei eine Verbesserung der Durchblutung des ischämisch-hypoxischen Hirngewebes zu einer Linderung der damit verbundenen klinischen Symptome führen kann.
3. NBO ist in der Lage, die Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​bei zerebraler Ischämie abzuschwächen, möglicherweise durch Hemmung des Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9)-vermittelten Abbaus von Tight-Junction-Proteinen. Die Integrität der BBB wird durch verschiedene pathologische Prozesse beeinflusst, wie z. B. Invasion von Entzündungsmediatoren, Ödembildung und hämorrhagische Transformation. In ähnlicher Weise kann der durch NBO bereitgestellte BBB-Schutz auch für CCI-Patienten verfügbar sein, so dass die beeinträchtigten Gehirnfunktionen zumindest teilweise wiederhergestellt oder CCI-induzierte Gehirnschäden verzögert werden können.
4. Andere zugrunde liegende neuroprotektive Mechanismen, einschließlich der Reduzierung von Periinfarkt-Depolarisationen, der Verbesserung des aeroben Stoffwechsels, der Verhinderung des apoptotischen Zelltods und der Linderung von Entzündungen, können Patienten mit zerebraler Ischämie Vorteile bieten. Andererseits ist NBO sicher genug, da es die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, Stickstoffspezies und einigen anderen Mediatoren, die an der Verschlimmerung von Verletzungen durch oxidativen Stress beteiligt sind, nicht verstärkt.

Derzeit gibt es in der Literatur nur sehr wenige Berichte über die Anwendung von NBO bei CCI, und dies ist zweifellos ein brandneues Gebiet, das mehr Aufmerksamkeit verdient. Anders als die in experimentellen Schlaganfallmodellen beobachteten positiven Wirkungen konnten die meisten klinischen Studien keine günstigen Ergebnisse erzielen. Wie der Forscher bereits erwähnt hat, ist die ischämische Penumbra ein wichtiges Ziel für NBO, und eine niedrige Revaskularisierungsrate ist für die schlechten Ergebnisse bei Patienten mit akutem Schlaganfall verantwortlich. CCI bezieht sich auf einen Zustand der langfristigen Verringerung der zerebralen Perfusion als Folge von ICAS, IJVS oder anderen Pathogenesen, was bedeutet, dass die meisten betroffenen Gehirngewebe in einem ischämisch-hypoxischen Zustand sind, genau wie die Penumbra bei einem akuten Schlaganfall. Dieses Phänomen deutet darauf hin, dass die Zufuhr von ausreichend Sauerstoff das Potenzial hat, die Widerstandsfähigkeit von Gehirngeweben gegenüber hypoxischen Einwirkungen zu erhöhen, die Verschlechterung zu verlangsamen und einen sekundären ischämischen Schlaganfall bei CCI-Patienten zu verhindern. Unterdessen ermöglicht die schnelle Erhöhung des Sauerstoffgehalts sofortige Verbesserungen bei ischämisch-hypoxischen Zuständen, wodurch die klinischen Symptome in kurzer Zeit gelindert werden können.

AUSWIRKUNGEN DER HYPOTHESE In der realen klinischen Praxis gibt es eine große Anzahl von Patienten, die an CCI leiden, und die gegenwärtigen therapeutischen Strategien sind alles andere als zufriedenstellend. Konservative Therapien umfassen hauptsächlich Thrombozytenaggregationshemmer, Lipidsenker und Neuroprotektiva, aber ihre Wirksamkeit ist noch ungewiss. Die Wirksamkeit endovaskulärer Therapien wie Endarteriektomie und intravaskulärer Stentimplantation ist nach wie vor umstritten und sollte der konservativen Therapie nicht überlegen sein. Darüber hinaus ist die endovaskuläre Behandlung möglicherweise nicht für alle Patienten mit CCI geeignet. Kürzlich hat sich die ischämische Fernkonditionierung (RIC) als innovativer und vielversprechender ergänzender Ansatz für den Schutz mehrerer Organe herausgestellt. Es wurde gezeigt, dass die tägliche RIC die Schlaganfall-Rezidivrate reduzieren und die langfristigen klinischen Ergebnisse bei Patienten mit CCI verbessern kann. Es ist jedoch zu erwarten, dass RIC eine längere Zeit benötigt, bis die Wirkung eintritt, sodass die Patienten ihre Symptome nicht innerhalb kurzer Zeit nach Behandlungsbeginn lindern können. In der Zwischenzeit gibt es immer noch einen Teil der Patienten, die möglicherweise nicht von RIC profitieren oder für die RIC kontraindiziert ist. Nach den verfügbaren Beweisen und der Hypothese ist NBO in der Lage, den Sauerstoffgehalt ischämischer Regionen zu erhöhen, die zerebrale Perfusion zu erhöhen und das Gehirngewebe vor sekundären Verletzungen zu schützen, was alles dazu beitragen könnte, die Symptome in kurzer Zeit zu lindern und langfristig zu verbessern klinische Ergebnisse zutiefst. Daher kann NBO als vielversprechende ergänzende Alternative zu aktuellen Behandlungsstrategien dienen.

SCHLUSSFOLGERUNG Da NBO sowohl die kurzfristigen Symptome als auch die langfristigen klinischen Ergebnisse bei CCI-Patienten grundlegend verbessern kann, sollte es als brandneue effektive und bequeme adjuvante Behandlungsstrategie angesehen werden, wenn die Hypothese bestätigt wird. Gut konzipierte Tierversuche und klinische Studien sind im nächsten Schritt dringend erforderlich, um die Wirksamkeit von NBO zum Schutz des Gehirns bei Patienten mit CCI zu untermauern.