Skuteczność tlenu normobarycznego na przewlekłe niedokrwienie mózgu

WPROWADZENIE Przewlekłe niedokrwienie mózgu (CCI), zaproponowane po raz pierwszy przez badaczy japońskich w latach 90. XX wieku, jest uważane za stan patologiczny wywołany utrzymującym się zmniejszeniem objętości i przepływu krwi mózgowej (CBV i CBF), prowadzącym do niedokrwienia i niedotlenienia tkanki mózgowej. Długotrwały uraz niedokrwienno-niedotleniony może powodować różne nietypowe dysfunkcje mózgu, takie jak ból głowy, zawroty głowy, pogorszenie funkcji poznawczych i zaburzenia emocjonalne. W warunkach niskiej perfuzji tkanka mózgowa jest bardziej podatna na uraz niedokrwienno-hipoksyczny; w związku z tym częstość występowania incydentów niedokrwiennych wśród osób z CCI jest znacznie wyższa niż u osób bez. Donoszono, że wewnątrzczaszkowe zwężenie miażdżycowe (ICAS), zwężenie żyły szyjnej wewnętrznej (IJVS) i kardiogenna niewydolność krążenia mózgowego są częstą patogenezą CCI, przy czym hipoperfuzja jest istotnym mechanizmem wyjaśniającym te objawy kliniczne.

Tlen normobaryczny (NBO) to rutynowa interwencja wspomagająca hiperoksygenację dostarczana przez kaniulę do nosa lub maskę twarzową (taką jak maska ​​Venturiego) pod ciśnieniem jednej atmosfery (1ATA = 101,325 kPa). Dostępne dowody wskazują, że NBO może być bezpieczną, wygodną i obiecującą strategią terapeutyczną ochrony wielonarządowej, która w ostatnich latach cieszy się coraz większym zainteresowaniem badaczy. Jednak niektóre badania nie potwierdzają ulubionej skuteczności NBO. Na przykład duża metaanaliza przeprowadzona przez Chu i in. wykazali, że u ostro chorych dorosłych pacjentów suplementacja tlenem może zwiększać śmiertelność bez poprawy wyników ważnych dla pacjenta. Negatywne wyniki mogą przyczynić się do ostrych stanów krytycznych i poważnych powikłań, takich jak infekcja, arytmia i duszność. W przeciwieństwie do wcześniejszych danych eksperymentalnych potwierdzających ochronę NBO w przypadku ostrego udaru mózgu, niedawne wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne wykazało, że ten suplement tlenu nie zmniejsza częstości zgonów ani niepełnosprawności. Niespójne wnioski z badań klinicznych i badań na zwierzętach można przypisać mechanizmom ochronnym NBO stojącym za niedokrwieniem mózgu, uzasadnieniem efektu ochronnego zapewnianego przez NBO jest zamrożenie półcienia i wydłużenie okna czasowego do reperfuzji, co oznacza, że ​​NBO może nie mieć zastosowania u pacjentów z trwałym zamknięciem naczynia. Badania na zwierzętach potwierdziły, że NBO może zmniejszyć rozmiar zawału i poprawić wyniki po udarze po trombolizie w udarze niedokrwiennym, a duże wieloośrodkowe randomizowane badanie prospektywne jest w toku.

Teoretycznie niska perfuzja krwi mózgowej u pacjentów z CCI naraża tkankę mózgową na stan niedokrwienno-hipoksyjny, który jest podobny do stanu półcienia w ostrym udarze niedokrwiennym. Dlatego, biorąc pod uwagę znaczącą skuteczność w półcieniu, NBO, które może dostarczać obficie tlen, może przynieść pewne korzyści niedokrwienno-niedotlenionej tkance mózgowej u pacjentów z CCI. Jednak do tej pory nie ma badań dotyczących suplementacji tlenem stosowanej w CCI.

TEORIA HIPOTEZY

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​NBO może zwiększyć zawartość tlenu w niedokrwienno-niedotlenionej tkance mózgowej u pacjentów z CCI, a następnie poprawić zarówno krótkoterminowe objawy, jak i długoterminowe wyniki kliniczne. Podstawą hipotezy jest kilka przekonanych teorii przedstawionych w następujący sposób:

1. NBO jest w stanie zwiększyć tętnicze ciśnienie parcjalne tlenu (pO2) oraz podnieść frakcję tlenu rozpuszczonego w aorcie i najmniejszych tętniczkach. W związku z tym Liu i in. podali, że po leczeniu NBO śródmiąższowe pO2 w półcieniu mogło być utrzymywane blisko normalnej wartości sprzed niedokrwienia. Biorąc pod uwagę fakt, że zarówno półcień w ostrym udarze mózgu, jak i nieprawidłowe tkanki mózgowe w CCI są spowodowane niedokrwieniem i niedotlenieniem, NBO może być pomyślane jako skuteczna terapia uzupełniająca również w przypadku CCI.
2. NBO może zwiększyć CBF/CBV w półcieniu w ostrym udarze. Podczas leczenia NBO dochodzi do rozszerzenia naczyń w obszarach niedokrwiennych, podczas gdy obszary inne niż niedokrwienne wykazują skurcz naczyń. Podwyższone pO2 i zwiększony przepływ krwi w półcieniu są zaangażowane w regulację w dół poziomu cynku, co może przyczynić się do efektu neuroprotekcyjnego NBO. Przy czym poprawa perfuzji w niedokrwienno-niedotlenionej tkance mózgowej może skutkować złagodzeniem towarzyszących objawów klinicznych.
3. NBO jest w stanie osłabić przerwanie bariery krew-mózg (BBB) ​​w niedokrwieniu mózgu, prawdopodobnie poprzez hamowanie degradacji białek połączeń ścisłych, w której pośredniczy metaloproteinaza macierzy-9 (MMP-9). Na integralność BBB mają wpływ różne procesy patologiczne, takie jak inwazja mediatorów stanu zapalnego, powstawanie obrzęków i transformacja krwotoczna. Podobnie ochrona BBB zapewniona przez NBO może być również dostępna dla pacjentów z CCI, tak aby upośledzone funkcje mózgu mogły zostać przynajmniej częściowo przywrócone lub opóźnione uszkodzenie mózgu wywołane przez CCI.
4. Inne podstawowe mechanizmy neuroprotekcyjne, w tym zmniejszenie depolaryzacji okołozawałowych, poprawa metabolizmu tlenowego, zapobieganie apoptotycznej śmierci komórek i łagodzenie stanu zapalnego, mogą przynieść korzyści pacjentom z niedokrwieniem mózgu. Z drugiej strony NBO jest wystarczająco bezpieczne, ponieważ nie zwiększa tworzenia reaktywnych form tlenu, form azotu i niektórych innych mediatorów zaangażowanych w zaostrzenie uszkodzeń spowodowanych stresem oksydacyjnym.

Obecnie w literaturze istnieje bardzo niewiele doniesień na temat zastosowania NBO w branży kreatywnej i jest to niewątpliwie całkiem nowa dziedzina, która zasługuje na większą uwagę. W odróżnieniu od korzystnych efektów obserwowanych w eksperymentalnych modelach udaru, większość badań klinicznych nie przyniosła korzystnych wyników. Jak badacz omówił powyżej, półcień niedokrwienny jest istotnym celem dla NBO, a niski wskaźnik rewaskularyzacji jest odpowiedzialny za złe wyniki u pacjentów z ostrym udarem mózgu. CCI odnosi się do stanu długotrwałego zmniejszenia perfuzji mózgowej wtórnego do ICAS, IJVS lub innych patogenów, co oznacza, że ​​większość dotkniętych chorobą tkanek mózgu znajduje się w stanie niedokrwienno-hipoksycznym, podobnie jak półcień w ostrym udarze. Zjawisko to sugeruje, że dostarczanie wystarczającej ilości tlenu może potencjalnie zwiększać odporność tkanek mózgowych na niedotlenienie, spowalniać pogorszenie i zapobiegać wtórnemu udarowi niedokrwiennemu u pacjentów z CCI. Tymczasem szybkie zwiększenie zawartości tlenu umożliwia natychmiastową poprawę w warunkach niedokrwienno-hipoksyjnych, pozwalając na złagodzenie objawów klinicznych w krótkim czasie.

IMPLIKACJE HIPOTEZY W rzeczywistej praktyce klinicznej istnieje duża liczba pacjentów cierpiących na CCI, a obecne podstawowe strategie terapeutyczne są dalekie od zadowalających. Terapie zachowawcze obejmują głównie leki przeciwpłytkowe, leki hipolipemizujące i neuroprotekcyjne, ale ich skuteczność jest nadal niepewna. Skuteczność leczenia wewnątrznaczyniowego, takiego jak endarterektomia i stentowanie wewnątrznaczyniowe, jest nadal kontrowersyjna i nie należy jej uważać za lepszą od leczenia zachowawczego. Ponadto leczenie wewnątrznaczyniowe może nie być odpowiednie dla wszystkich pacjentów z CCI. Ostatnio zdalne kondycjonowanie niedokrwienne (RIC) stało się innowacyjnym i obiecującym podejściem wspomagającym ochronę wielu narządów. Wykazano, że codzienna RIC może zmniejszyć częstość nawrotów udaru mózgu i poprawić odległe wyniki kliniczne u pacjentów z CCI. Jednak uzasadnione jest oczekiwanie, że RIC wymaga dłuższego czasu, aby zadziałać, w związku z czym pacjenci nie mogą złagodzić swoich objawów w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia. Tymczasem nadal istnieje część pacjentów, którzy mogą nie odnosić korzyści z RIC lub być przeciwwskazani do RIC. Zgodnie z dostępnymi dowodami i hipotezą, NBO jest w stanie zwiększyć zawartość tlenu w obszarach niedokrwienia, zwiększyć perfuzję mózgową i zapobiegać wtórnym uszkodzeniom tkanek mózgowych, co może pomóc złagodzić objawy w krótkim czasie i poprawić długoterminowe wyniki kliniczne dogłębnie. Dlatego NBO może służyć jako obiecująca alternatywa dla obecnych strategii leczenia.

WNIOSKI Ponieważ NBO może znacznie poprawić zarówno krótkoterminowe objawy, jak i długoterminowe wyniki kliniczne u pacjentów z CCI, należy je uznać za całkowicie nową, skuteczną i wygodną strategię leczenia uzupełniającego, jeśli hipoteza zostanie potwierdzona. Dobrze zaprojektowane eksperymenty na zwierzętach i badania kliniczne są pilnie uzasadnione jako kolejny krok w celu potwierdzenia skuteczności NBO w ochronie mózgu u pacjentów z CCI.