Effekten av normobarisk oksygen på kronisk cerebral iskemi

INNLEDNING Kronisk cerebral iskemi (CCI), som først ble foreslått av japanske forskere på 1990-tallet, betraktes som en patologisk status indusert av vedvarende reduksjon av cerebralt blodvolum og flyt (CBV og CBF), som fører til iskemi og hypoksi i hjernevevet. Langvarig iskemisk-hypoksisk skade kan forårsake ulike atypiske hjernedysfunksjoner, som hodepine, svimmelhet, kognitiv svikt og emosjonelle abnormiteter. Under lavperfusjonsbakgrunnen er hjernevevet mer sårbart for iskemisk-hypoksisk fornærmelse; derfor er forekomsten av iskemiske hendelser blant individer med CCI betydelig høyere enn de uten. Det har blitt rapportert at intrakraniell aterosklerotisk stenose (ICAS), intern jugular venøs stenose (IJVS) og kardiogen cerebral sirkulasjonssvikt er den vanlige patogenesen til CCI, med hypoperfusjon som en viktig mekanisme som står for disse kliniske presentasjonene.

Normobarisk oksygen (NBO) er en rutinemessig adjuvant hyperoksygeneringsintervensjon levert av nesekanyle eller ansiktsmaske (som Venturi-maske), med én atmosfæres trykk (1ATA=101,325 kPa). Tilgjengelige bevis viser at NBO kan være en trygg, praktisk og lovende terapeutisk strategi for beskyttelse av flere organer, som har fått økende oppmerksomhet fra forskere de siste årene. Noen studier støtter imidlertid ikke favoritteffekten til NBO. For eksempel, en stor meta-analyse utført av Chu et al. avslørte at hos akutt syke voksne pasienter kan oksygentilskudd øke dødeligheten uten å forbedre pasientviktige resultater. De negative resultatene kan bidra til akutte kritiske tilstander og noen alvorlige komplikasjoner som infeksjon, arytmi og dyspné. I motsetning til tidligere eksperimentelle data som bekrefter NBO-beskyttelsen ved akutt hjerneslag, konkluderer en nylig randomisert klinisk studie med flere senter at dette oksygentilskuddet ikke reduserer antallet dødsfall eller uførhet. De inkongruente konklusjonene mellom kliniske studier og dyrestudier kan tilskrives de beskyttende mekanismene til NBO bak cerebral iskemi, begrunnelsen for den beskyttende effekten gitt av NBO er å fryse penumbra og forlenge tidsvinduet for reperfusjon, noe som betyr at NBO kanskje ikke er aktuelt for pasienter med permanent karokklusjon. Dyreforskning har bekreftet at NBO kan redusere infarktstørrelsen og forbedre utfallene etter hjerneslag etter trombolyse ved iskemisk hjerneslag, og en stor multisenter randomisert prospektiv studie pågår.

Teoretisk sett utsetter lav cerebral blodperfusjon hos CCI-pasienter hjernevevet for en iskemisk-hypoksisk tilstand, som ligner den i penumbra ved akutt iskemisk hjerneslag. Derfor, gitt den fremtredende effektiviteten i penumbra, kan NBO, som kan levere rikelig med oksygen, gi noen fordeler for iskemisk-hypoksisk hjernevev hos CCI-pasienter. Imidlertid er det ingen studie som undersøker oksygentilskuddet brukt i CCI til nå.

TEORIEN OM HYPOTESEN

Etterforskernes hypotese er at NBO kan øke oksygeninnholdet i det iskemisk-hypoksiske hjernevevet hos CCI-pasienter og deretter forbedre både kortsiktige symptomer og langsiktige kliniske utfall. Grunnlaget for hypotesen er utledet av flere overbeviste teorier presentert som følger:

1. NBO er i stand til å øke det arterielle partialtrykket av oksygen (pO2) og øke den oppløste oksygenfraksjonen i aorta og de minste arteriolene. I denne forbindelse har Liu et al. rapporterte at etter NBO-behandling kunne den penumbrale interstitielle pO2 opprettholdes nær pre-iskemisk normalverdi. Gitt det faktum at både penumbra i akutt hjerneslag og unormalt hjernevev i CCI er forårsaket av iskemi og hypoksi, kan NBO også tenkes som en effektiv adjuvant terapi for CCI.
2. NBO kan øke CBF/CBV i penumbra ved akutt hjerneslag. Ved NBO-behandling oppstår vasodilatasjon i de iskemiske regionene, mens de ikke-iskemiske regionene viser vasokonstriksjon. Den økte pO2 og økte blodstrømmen i penumbra er involvert i nedregulering av sinknivåer, noe som kan bidra til den nevro-beskyttende effekten av NBO. Hvorved forbedret perfusjon i det iskemisk-hypoksiske hjernevevet kan resultere i lindring av de tilhørende kliniske symptomene.
3. NBO er i stand til å dempe forstyrrelse av blod-hjernebarriere (BBB) ​​ved cerebral iskemi, muligens gjennom å hemme matriksmetalloproteinase-9 (MMP-9)-mediert nedbrytning av tight junction-proteiner. Integriteten til BBB påvirkes av forskjellige patologiske prosesser, som invasjon av inflammatoriske mediatorer, ødemdannelse og hemorragisk transformasjon. På samme måte kan BBB-beskyttelse gitt av NBO også være tilgjengelig for CCI-pasienter slik at de svekkede hjernefunksjonene i det minste delvis kan gjenopprettes, eller forsinket CCI-indusert hjerneskade.
4. Andre underliggende nevro-beskyttende mekanismer, inkludert reduksjon av peri-infarktdepolarisasjoner, forbedring av aerob metabolisme, forebygging av apoptotisk celledød og lindre betennelse kan tilby fordeler for pasienter med cerebral iskemi. På den annen side er NBO trygg nok siden den ikke øker dannelsen av reaktive oksygenarter, nitrogenarter og noen andre mediatorer som er involvert i forverringen av oksidativ stressskade.

Foreløpig er det svært få rapporter i litteraturen om bruken av NBO i CCI, og dette er utvilsomt et helt nytt felt som fortjener mer oppmerksomhet. Forskjellige fra de gunstige effektene observert i eksperimentelle slagmodeller, klarte de fleste kliniske studier ikke å oppnå gunstige resultater. Som etterforskeren diskuterte ovenfor, er iskemisk penumbra et viktig mål for NBO, og lav revaskulariseringsrate er ansvarlig for de dårlige resultatene hos akutte slagpasienter. CCI refererer til en tilstand av langvarig reduksjon i cerebral perfusjon sekundært til ICAS, IJVS eller andre patogeneser, noe som betyr at det meste av det plagete hjernevevet er i iskemisk-hypoksiske tilstander, akkurat som penumbra ved akutt hjerneslag. Dette fenomenet antyder at tilførsel av nok oksygen kan inneholde potensialet til å øke motstanden til hjernevev mot hypoksiske fornærmelser, bremse forverringen og forhindre sekundært iskemisk slag hos CCI-pasienter. I mellomtiden muliggjør rask økning av oksygeninnholdet umiddelbare forbedringer i iskemisk-hypoksiske tilstander, noe som muliggjør lindring av kliniske symptomer i løpet av kort tid.

IMPLIKASJONER AV HYPOTESEN I reell klinisk praksis er det et stort antall pasienter som lider av CCI, og dagens terapeutiske strategier er langt fra tilfredsstillende. Konservative terapier involverer hovedsakelig anti-blodplater, lipidsenkende midler og nevro-beskyttende midler, men deres effektivitet er fortsatt usikker. Effekten av endovaskulær behandling, som endarterektomi og intravaskulær stenting, er fortsatt kontroversiell og bør ikke betraktes som overlegen den konservative behandlingen. Dessuten kan endovaskulær behandling ikke være egnet for alle pasienter med CCI. Nylig har ekstern iskemisk kondisjonering (RIC) dukket opp som en innovativ og lovende tilleggsmetode for beskyttelse av flere organer. Det er vist at daglig RIC kan redusere frekvensen av tilbakefall av slag og forbedre de langsiktige kliniske resultatene hos pasienter med CCI. Det er imidlertid rimelig å forvente at RIC krever lengre tid for å tre i kraft, og derfor kan pasienter ikke lindre symptomene sine innen kort tid etter behandlingsstart. I mellomtiden er det fortsatt en del av pasientene som kanskje ikke har nytte av eller er kontraindisert til RIC. I følge tilgjengelig bevis og hypotesen er NBO i stand til å øke oksygeninnholdet i iskemiske regioner, øke cerebral perfusjon og forhindre hjernevev fra sekundær skade, som alt kan bidra til å lindre symptomene på kort tid og forbedre langsiktig kliniske resultater dyptgående. Derfor kan NBO fungere som et lovende tilleggsalternativ til dagens behandlingsstrategier.

KONKLUSJON Siden NBO kan forbedre både de kortsiktige symptomene så vel som de langsiktige kliniske resultatene hos CCI-pasienter, bør det betraktes som en helt ny effektiv og praktisk adjuvant behandlingsstrategi hvis hypotesen er validert. Godt utformede dyreforsøk og kliniske studier er påtrengende i neste trinn for å bekrefte effektiviteten til NBO på hjernebeskyttelse hos pasienter med CCI.