A eficácia do oxigênio normobárico na isquemia cerebral crônica

INTRODUÇÃO A isquemia cerebral crônica (ICC), proposta pela primeira vez por estudiosos japoneses na década de 1990, é considerada um estado patológico induzido pela redução persistente do volume e fluxo sanguíneo cerebral (CBV e CBF), levando à isquemia e hipóxia no tecido cerebral. A lesão isquêmica-hipóxica de longa duração pode causar várias disfunções cerebrais atípicas, como cefaléia, tontura, declínio cognitivo e anormalidades emocionais. Sob o pano de fundo de baixa perfusão, o tecido cerebral é mais vulnerável ao insulto isquêmico-hipóxico; assim, a incidência de eventos isquêmicos entre indivíduos com CCI é substancialmente maior do que aqueles sem. Tem sido relatado que a estenose aterosclerótica intracraniana (ICAS), a estenose venosa jugular interna (SVJI) e a insuficiência da circulação cerebral cardiogênica são a patogênese comum da ICC, sendo a hipoperfusão um mecanismo vital responsável por essas apresentações clínicas.

Oxigênio normobárico (NBO) é uma intervenção rotineira de hiperoxigenação adjuvante fornecida por cânula nasal ou máscara facial (como a máscara de Venturi), com pressão de uma atmosfera (1ATA=101,325kPa). As evidências disponíveis mostram que a NBO pode ser uma estratégia terapêutica segura, conveniente e promissora para proteção de múltiplos órgãos, o que tem atraído cada vez mais a atenção dos pesquisadores nos últimos anos. No entanto, alguns estudos não suportam a eficácia favorita do NBO. Por exemplo, uma grande metanálise conduzida por Chu et al. revelou que em pacientes adultos com doenças agudas, a suplementação de oxigênio pode aumentar a mortalidade sem melhorar os resultados importantes para o paciente. Os resultados negativos podem contribuir para quadros agudos críticos e algumas complicações graves como infecção, arritmia e dispnéia. Em contraste com os dados experimentais anteriores que confirmam a proteção do NBO no AVC agudo, um recente ensaio clínico randomizado multicêntrico conclui que este suplemento de oxigênio não reduz a taxa de morte ou incapacidade. As conclusões incongruentes entre os estudos clínicos e em animais podem ser atribuídas aos mecanismos protetores da NBO por trás da isquemia cerebral, a justificativa para o efeito protetor proporcionado pela NBO é congelar a penumbra e estender a janela de tempo para reperfusão, o que significa que a NBO pode não ser aplicável para pacientes com oclusão vascular permanente. A pesquisa em animais corroborou que a NBO pode reduzir o tamanho do infarto e melhorar os resultados pós-AVC após a trombólise no AVC isquêmico, e um grande estudo prospectivo randomizado multicêntrico está em andamento.

Teoricamente, a baixa perfusão sanguínea cerebral em pacientes com CCI expõe o tecido cerebral a uma condição isquêmica-hipóxica, semelhante à da penumbra no AVC isquêmico agudo. Portanto, dada a eficácia proeminente na penumbra, NBO, que pode fornecer oxigênio abundante, pode trazer alguns benefícios para o tecido cerebral isquêmico-hipóxico em pacientes com CCI. No entanto, não há nenhum estudo investigando a suplementação de oxigênio aplicada na CCI até o momento.

TEORIA DA HIPÓTESE

A hipótese dos investigadores é que a NBO pode aumentar o conteúdo de oxigênio no tecido cerebral isquêmico-hipóxico em pacientes com CCI e, subsequentemente, melhorar os sintomas de curto prazo e os resultados clínicos de longo prazo. A base da hipótese é inferida por várias teorias convencidas apresentadas a seguir:

1. A NBO é capaz de aumentar a pressão arterial parcial de oxigênio (pO2) e elevar a fração dissolvida de oxigênio na aorta e nas menores arteríolas. A este respeito, Liu et al. relataram que após o tratamento com NBO, a pO2 intersticial penumbral pode ser mantida próxima ao valor normal pré-isquêmico. Dado o fato de que tanto a penumbra no AVC agudo quanto os tecidos cerebrais anormais no CCI são causados ​​por isquemia e hipóxia, a NBO também pode ser concebida como uma terapia adjuvante eficaz para o CCI.
2. NBO pode aumentar CBF/CBV na penumbra em AVC agudo. Durante o tratamento com NBO, ocorre vasodilatação nas regiões isquêmicas, enquanto as regiões não isquêmicas apresentam vasoconstrição. O aumento da pO2 e o aumento do fluxo sanguíneo na penumbra estão envolvidos na regulação negativa dos níveis de zinco, o que pode contribuir para o efeito neuroprotetor do NBO. Assim, melhorar a perfusão no tecido cerebral isquêmico-hipóxico pode resultar no alívio dos sintomas clínicos associados.
3. NBO é capaz de atenuar a ruptura da barreira hematoencefálica (BBB) ​​na isquemia cerebral, possivelmente através da inibição da degradação mediada pela metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9) de proteínas de junções estreitas. A integridade da BHE é influenciada por vários processos patológicos, como invasão de mediadores inflamatórios, formação de edema e transformação hemorrágica. Da mesma forma, a proteção de BBB fornecida por NBO também pode estar disponível para pacientes com CCI, de modo que as funções cerebrais prejudicadas possam ser pelo menos parcialmente restauradas ou danos cerebrais induzidos por CCI retardados.
4. Outros mecanismos neuroprotetores subjacentes, incluindo a redução das despolarizações peri-infarto, melhora do metabolismo aeróbico, prevenção da morte celular apoptótica e melhora da inflamação podem oferecer benefícios aos pacientes com isquemia cerebral. Por outro lado, NBO é seguro o suficiente, pois não aumenta a formação de espécies reativas de oxigênio, espécies de nitrogênio e alguns outros mediadores implicados na exacerbação da lesão por estresse oxidativo.

Atualmente, existem poucos relatos na literatura sobre a aplicação de NBO em CCI e este é, sem dúvida, um campo novo que merece mais atenção. Diferentemente dos efeitos benéficos observados em modelos experimentais de AVC, a maioria dos ensaios clínicos não conseguiu alcançar resultados favoráveis. Como o investigador discutiu anteriormente, a penumbra isquêmica é um alvo vital para NBO e a baixa taxa de revascularização é responsável pelos resultados ruins em pacientes com AVC agudo. CCI refere-se a um estado de redução de longo prazo na perfusão cerebral secundária a ICAS, IJVS ou outras patogêneses, o que significa que a maioria dos tecidos cerebrais afetados está em condições isquêmicas-hipóxicas, assim como a penumbra no AVC agudo. Esse fenômeno sugere que o fornecimento de oxigênio suficiente pode aumentar a resistência dos tecidos cerebrais a insultos hipóxicos, retardando a deterioração e prevenindo o AVC isquêmico secundário em pacientes com CCI. Enquanto isso, o aumento rápido do conteúdo de oxigênio permite melhorias imediatas em condições isquêmicas-hipóxicas, permitindo o alívio dos sintomas clínicos em um curto período de tempo.

IMPLICAÇÕES DA HIPÓTESE Na prática clínica real, há um grande número de pacientes que sofrem de CCI e as estratégias terapêuticas atuais estão longe de ser satisfatórias. As terapias conservadoras envolvem principalmente antiplaquetários, hipolipemiantes e neuroprotetores, mas sua eficácia ainda é incerta. A eficácia do tratamento endovascular, como endarterectomia e stent intravascular, ainda é controversa e não deve ser considerada superior ao tratamento conservador. Além disso, o tratamento endovascular pode não ser adequado para todos os pacientes com CCI. Recentemente, o condicionamento isquêmico remoto (RIC) surgiu como uma abordagem adjuvante inovadora e promissora para a proteção de múltiplos órgãos. Foi demonstrado que o RIC diário pode reduzir a taxa de recorrência de AVC e melhorar os resultados clínicos de longo prazo em pacientes com CCI. No entanto, é razoável esperar que o RIC requeira um tempo maior para fazer efeito, portanto, os pacientes não podem aliviar seus sintomas em um curto período de tempo após o início do tratamento. Entretanto, ainda existe uma parcela de pacientes que podem não se beneficiar ou serem contraindicados ao RIC. De acordo com as evidências disponíveis e a hipótese, a NBO é capaz de aumentar o conteúdo de oxigênio de regiões isquêmicas, aumentar a perfusão cerebral e prevenir lesões secundárias nos tecidos cerebrais, o que poderia ajudar a aliviar os sintomas em um curto período de tempo e melhorar a longo prazo resultados clínicos profundamente. Portanto, NBO pode servir como uma alternativa adjuvante promissora às estratégias de tratamento atuais.

CONCLUSÃO Como a NBO pode melhorar profundamente tanto os sintomas de curto prazo quanto os resultados clínicos de longo prazo em pacientes com CCI, ela deve ser considerada uma nova estratégia de tratamento adjuvante eficaz e conveniente se a hipótese for validada. Experimentos bem projetados com animais e ensaios clínicos são urgentemente garantidos na próxima etapa para corroborar a eficácia do NBO na proteção do cérebro em pacientes com CCI.