Účinnost normobarického kyslíku na chronickou cerebrální ischemii

ÚVOD Chronická cerebrální ischemie (CCI), která byla poprvé navržena japonskými vědci v 90. letech 20. století, je považována za patologický stav vyvolaný přetrvávajícím snížením objemu a průtoku krve mozkem (CBV a CBF), což vede k ischemii a hypoxii v mozkové tkáni. Dlouhodobé ischemicko-hypoxické poškození může způsobit různé atypické mozkové dysfunkce, jako je bolest hlavy, závratě, kognitivní pokles a emoční abnormality. Na pozadí nízké perfuze je mozková tkáň zranitelnější vůči ischemicko-hypoxickému poškození; výskyt ischemických příhod u jedinců s CCI je tedy podstatně vyšší než u jedinců bez. Bylo hlášeno, že intrakraniální aterosklerotická stenóza (ICAS), vnitřní jugulární venózní stenóza (IJVS) a kardiogenní cerebrální oběhová insuficience jsou běžnou patogenezí CCI, přičemž hypoperfuze je životně důležitým mechanismem odpovědným za tyto klinické projevy.

Normobarický kyslík (NBO) je rutinní adjuvantní hyperoxygenační intervence dodávaná nosní kanylou nebo obličejovou maskou (jako je Venturiho maska) s tlakem jedné atmosféry (1ATA=101,325 kPa). Dostupné důkazy ukazují, že NBO může být bezpečnou, pohodlnou a slibnou terapeutickou strategií pro multiorgánovou ochranu, která si v posledních letech získala rostoucí pozornost výzkumníků. Některé studie však nepodporují oblíbenou účinnost NBO. Například velká metaanalýza provedená Chu et al. odhalili, že u akutně nemocných dospělých pacientů může suplementace kyslíkem zvýšit mortalitu, aniž by se zlepšily výsledky důležité pro pacienta. Negativní výsledky mohou přispět k akutním kritickým stavům a některým závažným komplikacím, jako jsou infekce, arytmie a dušnost. Na rozdíl od předchozích experimentálních údajů potvrzujících ochranu NBO u akutní mrtvice, nedávná multicentrická randomizovaná klinická studie dospěla k závěru, že tento doplněk kyslíku nesnižuje míru úmrtí nebo invalidity. Nesouhlasné závěry mezi klinickými studiemi a studiemi na zvířatech lze přičíst ochranným mechanismům NBO za mozkovou ischémií, důvodem ochranného účinku NBO je zmrazení penumbry a prodloužení časového okna pro reperfuzi, což znamená, že NBO nemusí být pro pacienty použitelné s trvalou okluzí cévy. Výzkum na zvířatech potvrdil, že NBO může snížit velikost infarktu a zlepšit výsledky po mrtvici po trombolýze u ischemické cévní mozkové příhody, a probíhá velká multicentrická randomizovaná prospektivní studie.

Nízká mozková perfuze u pacientů s CCI teoreticky vystavuje mozkovou tkáň ischemicko-hypoxickému stavu, který je podobný stavu v polostínu při akutní ischemické cévní mozkové příhodě. Proto, vzhledem k prominentní účinnosti v polostínu, NBO, který může dodávat dostatek kyslíku, může přinést určité výhody pro ischemicko-hypoxickou mozkovou tkáň u pacientů s CCI. Dosud však neexistuje žádná studie, která by zkoumala suplementaci kyslíku u CCI.

TEORIE HYPOTÉZY

Hypotéza výzkumníků je, že NBO může zvýšit obsah kyslíku v ischemicko-hypoxické mozkové tkáni u pacientů s CCI a následně zlepšit jak krátkodobé symptomy, tak dlouhodobé klinické výsledky. Základ hypotézy je odvozen z několika přesvědčených teorií prezentovaných takto:

1. NBO je schopen zvýšit arteriální parciální tlak kyslíku (pO2) a zvýšit frakci rozpuštěného kyslíku v aortě a nejmenších arteriolách. V tomto ohledu Liu a kol. uvedli, že po léčbě NBO mohl být penumbrální intersticiální pO2 udržován blízko preischemické normální hodnoty. Vzhledem ke skutečnosti, že jak polostínu u akutního iktu, tak abnormální mozkové tkáně u CCI jsou způsobeny ischemií a hypoxií, lze NBO pojmout jako účinnou adjuvantní terapii i pro CCI.
2. NBO může zvýšit CBF/CBV v polostínu při akutní mrtvici. Během léčby NBO dochází k vazodilataci v ischemických oblastech, zatímco neischemické oblasti vykazují vazokonstrikci. Zvýšený pO2 a zvýšený průtok krve v penumbře se podílejí na snižování hladiny zinku, což může přispívat k neuroprotektivnímu účinku NBO. Přičemž zlepšení perfuze v ischemicko-hypoxické mozkové tkáni může vést k úlevě od souvisejících klinických symptomů.
3. NBO je schopen zmírnit narušení hematoencefalické bariéry (BBB) ​​při cerebrální ischemii, pravděpodobně prostřednictvím inhibice degradace proteinů těsného spojení zprostředkované matrix metaloproteinázou-9 (MMP-9). Integrita BBB je ovlivněna různými patologickými procesy, jako je invaze zánětlivých mediátorů, tvorba edému a hemoragická transformace. Podobně může být BBB ochrana poskytovaná NBO také dostupná pacientům s CCI, takže poškozené mozkové funkce mohou být alespoň částečně obnoveny nebo zpožděné poškození mozku vyvolané CCI.
4. Jiné základní neuroprotektivní mechanismy, včetně snížení periinfarktových depolarizací, zlepšení aerobního metabolismu, prevence apoptotické buněčné smrti a zmírnění zánětu, mohou být přínosem pro pacienty s cerebrální ischemií. Na druhé straně je NBO dostatečně bezpečný, protože nezvyšuje tvorbu reaktivních forem kyslíku, dusíku a některých dalších mediátorů, které se podílejí na exacerbaci poškození oxidativním stresem.

V současné době je v literatuře velmi málo zpráv o aplikaci NBO v CCI a toto je nepochybně zcela nová oblast, která si zaslouží více pozornosti. Na rozdíl od příznivých účinků pozorovaných v experimentálních modelech mrtvice většina klinických studií nedosáhla příznivých výsledků. Jak výzkumník diskutoval výše, ischemická polostínu je životně důležitým cílem pro NBO a nízká rychlost revaskularizace je odpovědná za špatné výsledky u pacientů s akutní mrtvicí. CCI označuje stav dlouhodobého snížení cerebrální perfuze sekundární k ICAS, IJVS nebo jiným patogenezím, což znamená, že většina postižených mozkových tkání je v ischemicko-hypoxických stavech, stejně jako penumbra při akutní mrtvici. Tento jev naznačuje, že dodávání dostatečného množství kyslíku může mít potenciál zvýšit odolnost mozkových tkání vůči hypoxickým inzultům, zpomalit zhoršování a zabránit sekundární ischemické cévní mozkové příhodě u pacientů s CCI. Mezitím rychlé zvýšení obsahu kyslíku umožňuje okamžité zlepšení ischemicko-hypoxických stavů, což umožňuje úlevu od klinických příznaků v krátkém časovém období.

DŮSLEDKY HYPOTÉZY V reálné klinické praxi existuje velké množství pacientů trpících CCI a současné hlavní terapeutické strategie nejsou zdaleka uspokojivé. Konzervativní terapie zahrnují hlavně antiagregancia, hypolipidemika a neuroprotektiva, ale jejich účinnost je stále nejistá. Účinnost endovaskulární léčby, jako je endarterektomie a intravaskulární stentování, je stále kontroverzní a neměla by být považována za lepší než konzervativní léčba. Navíc endovaskulární léčba nemusí být vhodná pro všechny pacienty s CCI. Nedávno se jako inovativní a slibný doplňkový přístup pro ochranu více orgánů objevilo vzdálené ischemické kondicionování (RIC). Bylo prokázáno, že denní RIC může snížit míru recidivy iktu a zlepšit dlouhodobé klinické výsledky u pacientů s CCI. Je však rozumné očekávat, že RIC vyžaduje delší dobu, než se projeví, takže pacienti nemohou zmírnit své symptomy během krátké doby po zahájení léčby. Mezitím stále existuje část pacientů, kteří nemusí mít prospěch z RIC nebo být kontraindikováni. Podle dostupných důkazů a hypotéz je NBO schopen zvýšit obsah kyslíku v ischemických oblastech, zvýšit mozkovou perfuzi a zabránit sekundárnímu poškození mozkové tkáně, což vše by mohlo pomoci zmírnit symptomy v krátké době a zlepšit dlouhodobé hluboké klinické výsledky. Proto může NBO sloužit jako slibná doplňková alternativa k současným léčebným strategiím.

ZÁVĚR Protože NBO může výrazně zlepšit jak krátkodobé symptomy, tak i dlouhodobé klinické výsledky u pacientů s CCI, mělo by být považováno za zcela novou účinnou a pohodlnou strategii adjuvantní léčby, pokud se hypotéza potvrdí. Dobře navržené pokusy na zvířatech a klinické studie jsou naléhavě zaručeny v dalším kroku k potvrzení účinnosti NBO na ochranu mozku u pacientů s CCI.