結腸直腸癌患者におけるFOLFIRINOXと併用したレゴラフェニブの安全性、忍容性および有効性 (FOLFIRINOX-R)

結腸直腸癌 (CRC) は、世界的に罹患率と死亡率の主要な原因です。 患者の 50% 以上が転移性疾患を発症することが予想され、これらの患者のほとんどは緩和的な全身療法を必要とします。 技術的に切除可能な肝転移を呈する患者の主な目標は、間違いなく治癒であり、R0 切除が主な目標です。 したがって、肝臓および/または肺への転移が限られている患者は、潜在的な二次切除の候補とみなされるべきである。なぜなら、医師が、純粋な緩和治療を行う患者と治癒の可能性がある治療が適切な患者とを区別できる基準がないからである。 最初に切除可能な転移性疾患を有する患者よりも、変換療法とその後の手術を受けた患者の生存期間はわずかに短いですが、切除をまったく実施しない場合よりもはるかに優れています。 一次治療は、一般に、5-フルオロウラシル、フォリン酸、およびオキサリプラチンまたはイリノテカンのいずれかの二重レジメンを含みます。 FOLFOX (5FU、オキサリプラチン) または FOLFIRI (5FU、イリノテカン) にベバシズマブ (循環 VEGF-A に結合する純粋な抗血管新生薬)、セツキシマブ、パニツムマブなどの標的療法を追加すると、腫瘍反応を改善し、最終的には全生存率を改善します。 細胞傷害性トリプレット FOLFOXIRI (5FU、オキサリプラチン、イリノテカン) とベバシズマブの併用または非併用は、転換療法を受けるために細胞減少 (腫瘍縮小) が必要な場合、選択された健康で意欲のある患者の選択肢となる可能性があります。

RAS 変異は、mCRC 腫瘍の約 50% に見られます。 これらの変異は、影響を受けた患者を上皮成長因子受容体 (EGFR) を対象とした治療から除外します。 それらの負の予測値に加えて、RAS 変異は明確な予後情報も持っている可能性があります。 Modest は、2-CT を研究する 5 つのランダム化試験から、合計 1239 人の mCRC 患者の RAS 状態による予後を研究しました。 実際、PFS と OS は分子サブグループの影響を大きく受けていました。 変異腫瘍患者と非変異腫瘍患者の無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) の多変量比較により、RAS 変異の負の予後効果が明らかになりました。 興味深いことに、これらの突然変異の負の予後的役割は、さまざまな治療レジメン（イリノテカンおよびオキサリプラチンで治療された患者のサブグループ、ならびにベバシズマブで治療された患者およびベバシズマブで治療されていない患者）で一貫して観察されました。 PFS と OS の中央値は、RAS 野生型 (および BRAF 野生型) 患者と RAS 変異患者で、それぞれ 10.3 か月対 9.5 か月、26.9 対 21.1 か月でした。 TRIBE コンソーシアムは、3-CT (FOLFOXIRI) とベバシズマブの併用が、2-CT FOLFIRI とベバシズマブの併用よりも有意に長い PFS (研究の主要エンドポイント) を提供したことを報告しました。 RAS および BRAF 野生型患者のサブグループでは、FOLFOXIRI とベバシズマブの併用群の患者は、PFS の中央値が 13.7 か月 (95% CI、10.1～18.1) であると報告されました。 FOLFIRI + ベバシズマブ群 (HR 0.85、95%CI 0.55-1.3) の 12.2 か月 (95%CI、9.5-14.4) と比較して。

その後、同じグループは、FOLFOXIRI とベバシズマブの併用群が、FOLFIRI とベバシズマブの併用群よりも有意に長い全生存期間を提供したことを報告しました (HR 0.80、95%CI 0.65-0.98; p=0.03)。 Cremolini は、RAS ステータスごとの生存期間を調べると、OS の中央値が RAS および BRAF 野生型サブグループで 37.1 か月 (95%CI、29.7-42.7) であったのに対し、野生型サブグループでは 25.6 か月 (95%CI、22.4-28.6) であると報告しました。 RAS-mut サブグループ (HR 1.49、95%CI、1.11-1.99)。 興味深いことに、FOLFOXIRI とベバシズマブで治療された RAS 野生型サブグループの PFS 中央値は 13.7 か月 (95% CI 10.1-18.1) でしたが、RAS 変異患者の PFS データは提供されていませんでした。 しかし、これらの RAS 変異患者については、PFS の中央値を推定することができました (つまり、 提供されたカプラン・マイヤー曲線から 9.4 か月）。

レゴラフェニブは、複数の膜結合および細胞内キナーゼの低分子阻害剤です。 よく知られている抗血管新生特性を超えて、レゴラフェニブは、ヒト結腸癌細胞株においてあまり知られていない抗増殖活性も持っています。 興味深いことに、レゴラフェニブは、単独で、およびイリノテカンと組み合わせて、患者由来のCRC異種移植片の増殖を強力に阻害します。 レゴラフェニブは、難治性 mCRC 患者、局所進行、切除不能または転移性 GIST 患者、および以前にソラフェニブで治療された HCC 患者に対して承認されています。 推奨用量は、各 28 日サイクルの最初の 21 日間、1 日 1 回 160 mg (40 mg × 4 錠) を経口で服用することです。 2 つの第 III 相試験では、標準治療で進行した mCRC 患者において、レゴラフェニブがプラセボに比べて有意な全生存期間の延長を示しました。 2 つの第 II 相試験では、mCRC 患者を対象に化学療法と併用した場合のレゴラフェニブの安全性と有効性プロファイルが研究されました。 インビトロ データは、レゴラフェニブとその代謝物 M-2 の両方が、UGT1A1 (ウリジン 5'ジホスホ-グルクロノシル トランスフェラーゼ A1) と UGT1A9 (一方、M-5 は UGT1A1 のみを阻害する) によって媒介されるグルクロン酸抱合を阻害し、潜在的な薬物動態相互作用を引き起こすことを示しています。 Schultheis の研究は、FOLFOX または FOLFIRI へのレゴラフェニブの追加が mCRC の治療として実現可能かどうかを調査するために設計されました。 45 人の患者が 2 週間ごとに 5-フルオロウラシル 400 mg/m² ボーラス、その後 46 時間にわたって 2400 mg/m²、フォリン酸 400 mg/m²、およびオキサリプラチン 85 mg/m² またはイリノテカン 180 mg/m² のいずれかで治療されました。

4 ～ 10 日目に、患者はレゴラフェニブ 160 mg を 1 日 1 回経口投与されました。 薬物関連の有害事象により、全体で 31 例 (69%) の患者 (18 例 [72%] FOLFOX および 13 例 [65%] FOLFIRI) で用量変更、用量中断、または研究治療の永久中止がもたらされました。

FOLFOXで治療された患者の52％とFOLFIRIを受けた患者の65％で、化学療法成分の少なくとも1つの用量減量または用量中断が観察されました。 投与サイクルの 18% で、AE による 5-フルオロウラシルの減量が必要でした。 5-フルオロウラシルの投与は、サイクルの 8% で省略されました。 オキサリプラチンとイリノテカンの投与量は、投与サイクルのそれぞれ 11% と 12% 減少し、11% と 5% で中断されました。 実際、レゴラフェニブは化学療法との併用で許容可能な忍容性を示しました。 最も頻繁に発生したグレード 3 ～ 4 の AE は、好中球減少症 (45%)、手足皮膚反応 (15%)、下痢 (10%)、および低リン血症 (12%) でした。 薬物動態に関して、イリノテカンの曲線下面積 (AUC) は、サイクル 1 (レゴラフェニブ投与前) よりもサイクル 2 (レゴラフェニブ投与後) で有意に高かった。 AUC 値の比率 (サイクル 2:サイクル 1) は 1.28 (90% 信頼区間 [CI] 1.06 -1.54) でした。 イリノテカンの Cmax はわずかに増加しただけで、t½ (半減期) は変化しませんでした。 SN-38 (イリノテカンの代謝産物) の場合、AUC はサイクル 1 よりもサイクル 2 で有意に高かった (比率 1.44、90% CI 1.12-1.85)。 一方、Cmax は変化しませんでした。 白金および 5-フルオロウラシルの既知の除去経路に沿って、レゴラフェニブとの薬物動態学的相互作用は見られませんでした。 O'Neil の研究は、最初にオキサリプラチンとフルオロピリミジンベースの治療を受けた患者の二次治療として投与された場合に、FOLFIRI にレゴラフェニブを追加することで PFS が (プラセボと FOLFIRI の群よりも) 改善するかどうかを示すために設計されました。 使用されたレゴラフェニブ/FOLFIRI スケジュールは、Schultheis によって提案されたものでした (つまり、イリノテカン 180 mg/m² とレゴラフェニブ 160 mg を 4 日目から 10 日目まで毎日使用する標準的な FOLFIRI)。 この研究は、FOLFIRI へのレゴラフェニブの追加が、0.72 の HR (ハザード比) で、FOLFIRI 単独と比較して PFS を延長することを実証するという主要評価項目を達成しました。 腫瘍の反応を見ると、著者らは、レゴラフェニブ (化学療法と併用) が、プラセボと化学療法の併用よりも部分的な反応をもたらすことを発見しました (35% 対 19%、p= 0.045)。 この組み合わせは非常に忍容性が高く、対照の化学療法レジメンと比較して毒性の増加はほとんどありませんでした。 注目すべきは、重度と報告されたトップ 3 (gr. 3-4) 有害事象、好中球減少症、下痢、および低リン血症は、それぞれ患者の 41%、15%、および 14% で報告されました (プラセボ群では 30%、5%、および 0% と比較して)。

実際には、次の条件で、レゴラフェニブを FOLFIRINOX (5-フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン) などの化学療法トリプレットと組み合わせる余地があります: UGT1A 多型 (少なくとも UGT1A1) の患者を制御する、イリノテカンとレゴラフェニブの段階的な用量漸増、必須顆粒球増殖因子注射。