Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af Regorafenib i kombination med FOLFIRINOX hos patienter med tyktarmskræft (FOLFIRINOX-R)

Kolorektal cancer (CRC) er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed globalt. Mere end 50 % af patienterne kan forventes at udvikle metastatisk sygdom, og de fleste af disse patienter vil have behov for palliativ systemisk terapi. Det primære mål for patienter, der præsenterer sig med teknisk resekterbare levermetastaser, er absolut helbredelse, med R0-resektion som det primære mål. Som følge heraf bør enhver patient med begrænsede lever- og/eller lungemetastaser betragtes som en kandidat til potentiel sekundær resektion, da der ikke er nogen kriterier, der gør det muligt for læger at skelne mellem de patienter, for hvem ren palliativ behandling og dem, eller som potentielt helbredende behandling er passende. Selvom overlevelsestiderne er lidt kortere for patienter, der gennemgår konverteringsbehandling efterfulgt af operation, end for patienter med initialt resektabel metastatisk sygdom, er de langt bedre, end hvis der slet ikke foretages resektion. Førstelinjebehandling involverer sædvanligvis dubletbehandlinger af 5-fluorouracil, folinsyre og enten oxaliplatin eller irinotecan. Tilføjelsen af ​​målrettede behandlinger, såsom bevacizumab (et rent anti-angiogent middel, der binder cirkulerende VEGF-A), cetuximab og panitumumab, til FOLFOX (5FU, oxaliplatin) eller FOLFIRI (5FU, irinotecan) kan være nyttigt for nogle patienter i forbedring af tumorrespons og i sidste ende den samlede overlevelse. Den cytotoksiske triplet FOLFOXIRI (5FU, oxaliplatin, irinotecan) med eller uden bevacizumab kan være en mulighed hos udvalgte velegnede og motiverede patienter, når cytoreduktion (tumorsvind) er nødvendig for at gennemgå konverteringsterapi.

RAS-mutationer findes i omkring 50% af mCRC-tumorer. Disse mutationer udelukker berørte patienter fra epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-styret terapi. Udover deres negative prædiktive værdi, kan RAS-mutationer også bære distinkt prognostisk information. Modest undersøgte prognosen ved RAS-status for i alt 1239 mCRC-patienter fra fem randomiserede forsøg, der studerede 2-CT. Faktisk var PFS og OS signifikant påvirket af molekylære undergrupper. Multivariat sammenligning af progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) hos patienter med mutante tumorer versus patienter med ikke-muterede tumorer afslørede en negativ prognostisk effekt af RAS-mutationer. Interessant nok blev den negative prognostiske rolle af disse mutationer konsekvent observeret på tværs af forskellige behandlingsregimer (undergrupper af irinotecan- og oxaliplatin-behandlede patienter såvel som hos bevacizumab- og ikke-bevacizumab-behandlede patienter). Median PFS og OS var 10,3 vs. 9,5 måneder og 26,9 vs. 21,1 måneder hos henholdsvis RAS-vildtype- (og BRAF-vildtype) og RAS-mut-patienter. TRIBE-konsortiet rapporterede, at en 3-CT (FOLFOXIRI) kombineret med bevacizumab gav en signifikant længere PFS (det primære endepunkt for undersøgelsen) end 2-CT FOLFIRI plus bevacizumab gjorde. I undergruppen af ​​RAS- og BRAF-vildtypepatienter rapporterede dem i FOLFOXIRI plus bevacizumab-gruppen en median PFS på 13,7 måneder (95 % CI, 10,1-18,1) sammenlignet med 12,2 måneder (95 % CI, 9,5-14,4) i FOLFIRI plus bevacizumab-gruppen (HR 0,85, 95 % CI 0,55-1,3).

Senere rapporterede samme gruppe, at FOLFOXIRI plus bevacizumab gav en signifikant længere samlet overlevelse end FOLFIRI plus bevacizumab-gruppen (HR 0,80, 95 %CI 0,65-0,98; p=0,03). Ser man på overlevelse ud fra RAS-status, rapporterede Cremolini, at median OS var 37,1 måneder (95 % CI, 29,7-42,7) i RAS- og BRAF-vildtype-undergruppen sammenlignet med 25,6 måneder (95 % CI, 22,4-28,6) i RAS-mut-undergruppe (HR 1,49, 95% CI, 1,11-1,99). Interessant nok var median PFS 13,7 måneder (95 % CI 10,1-18,1) i RAS-vildtype-undergruppen behandlet med FOLFOXIRI plus bevacizumab, mens PFS-data ikke blev givet for RAS-mut-patienterne. For disse RAS-mut-patienter var det dog muligt at estimere median-PFS (dvs. 9,4 måneder) fra Kaplan-Meier-kurven, som blev leveret.

Regorafenib er en lille molekyle hæmmer af multiple membranbundne og intracellulære kinaser. Ud over dets velkendte antiangiogene egenskaber har regorafenib også mindre kendte anti-proliferative aktiviteter i humane tyktarmskræftcellelinjer. Interessant nok hæmmer regorafenib kraftigt væksten af ​​patientafledte CRC-xenografter alene og i kombination med irinotecan. Regorafenib er godkendt til refraktære mCRC-patienter, til lokalt fremskredne, inoperable eller metastatiske GIST-patienter og til HCC-patienter tidligere behandlet med sorafenib. Den anbefalede dosis er 160 mg (40 mg × 4 tabletter) oralt én gang dagligt i de første 21 dage af hver 28-dages cyklus. To fase III-studier viste en signifikant samlet overlevelsesfordel for regorafenib i forhold til placebo hos patienter med mCRC, som udviklede sig med standardbehandlinger. To fase II undersøgelser undersøgte sikkerheds- og virkningsprofilen af ​​regorafenib, når det kombineres med kemoterapi hos patienter med mCRC. In vitro-data indikerer, at både regorafenib og dets metabolit M-2 hæmmer glucuronidering medieret af UGT1A1 (uridin-5'diphospho-glucuronosyltranferase A1) og UGT1A9 (hvorimod M-5 kun hæmmer UGT1A1), hvilket udløser potentielle farmakokinetiske interaktioner. Studiet fra Schultheis var designet til at undersøge, om tilsætning af regorafenib til FOLFOX eller FOLFIRI kunne være mulig som en behandling af mCRC, hvad angår sikkerhed og farmakokinetiske interaktioner mellem de forskellige lægemiddelkomponenter i kuren. 45 patienter blev behandlet hver anden uge med 5-fluorouracil 400 mg/m² bolus derefter 2400 mg/m² over 46 timer, folinsyre 400 mg/m² og enten oxaliplatin 85 mg/m² eller irinotecan 180 mg/m².

På dag 4-10 fik patienterne regorafenib 160 mg oralt én gang dagligt. Lægemiddelrelaterede bivirkninger resulterede i dosisændring, dosisafbrydelse eller permanent afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen hos 31 (69 %) patienter samlet (18 [72 %) FOLFOX og 13 [65 %) FOLFIRI.

Dosisreduktion eller dosisafbrydelse af mindst én af kemoterapikomponenterne blev observeret hos 52 % af patienterne behandlet med FOLFOX og 65 % af patienterne, der fik FOLFIRI. En dosisreduktion af 5-fluorouracil på grund af AE'er var nødvendig i 18 % af de administrerede cyklusser. 5-Fluorouracil-administration blev udeladt i 8 % af cyklusserne. Oxaliplatin- og irinotecandoser blev reduceret i 11 % og 12 % og afbrudt i henholdsvis 11 % og 5 % af de administrerede cyklusser. Faktisk havde regorafenib acceptabel tolerabilitet i kombination med kemoterapi. De hyppigste grad 3-4 bivirkninger var: neutropeni (45 %), hånd-fod hudreaktion (15 %), diarré (10 %) og hypofosfatæmi (12 %). Med hensyn til farmakokinetik var arealet under kurven (AUC) af irinotecan signifikant højere i cyklus 2 (efter regorafenib-dosering) end i cyklus 1 (før regorafenib-dosering); forholdet mellem AUC-værdier (cyklus 2:cyklus 1) var 1,28 (90 % konfidensinterval [CI] 1,06 -1,54). Cmax for irinotecan var kun let øget, og t½ (halveringstid) var uændret. For SN-38 (metabolit af irinotecan) var AUC signifikant højere i cyklus 2 end i cyklus 1 (forhold 1,44, 90 % CI 1,12-1,85), mens Cmax var uændret. I overensstemmelse med de kendte eliminationsveje for platin og 5-fluorouracil blev der ikke set nogen farmakokinetisk interaktion med regorafenib. Undersøgelsen fra O'Neil var designet til at vise, om tilsætning af regorafenib til FOLFIRI forbedrer PFS (i forhold til en placebo-FOLFIRI-arm), når det gives som andenlinjebehandling til patienter, der oprindeligt blev behandlet med oxaliplatin og fluoropyrimidin-baseret behandling. Regorafenib/FOLFIRI-skemaet, der blev brugt, var det, der blev foreslået af Schultheis (dvs. standard FOLFIRI med irinotecan 180 mg/m² plus regorafenib 160 mg dagligt fra dag 4 til 10). Undersøgelsen opfyldte sit primære endepunkt med at påvise, at tilsætning af regorafenib til FOLFIRI forlænger PFS sammenlignet med FOLFIRI alene med en HR (Hazard Ratio) på 0,72. Når man så på tumorrespons, fandt forfatterne, at regorafenib (kombineret med kemo) gav flere partielle responser end placebo plus kemo (35 % vs. 19 %, p= 0,045). Kombinationen var meget tolerabel med ringe stigning i toksicitet sammenlignet med kontrol-kemoterapi-regimet. Bemærk, hvad angår top-3 rapporterede alvorlige (gr. 3-4) Bivirkninger, neutropeni, diarré og hypofosfatæmi blev rapporteret hos henholdsvis 41 %, 15 % og 14 % af patienterne (sammenlignet med 30 %, 5 % og 0 % i placebogruppen).

Faktisk er der plads til at kombinere regorafenib med en kemotriplet såsom FOLFIRINOX (5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin) på følgende betingelser: kontrol af patienter på UGT1A polymorfismer (mindst UGT1A1), trinvis dosis-eskalering af irinotecan og regorafenib, obligatorisk granulocytvækstfaktorinjektioner.