Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność regorafenibu w skojarzeniu z FOLFIRINOXem u pacjentów z rakiem jelita grubego (FOLFIRINOX-R)

Rak jelita grubego (CRC) jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Można spodziewać się, że u ponad 50% pacjentów rozwinie się choroba przerzutowa, a większość z tych pacjentów będzie wymagać paliatywnej terapii systemowej. Głównym celem dla pacjentów zgłaszających się z technicznie resekcyjnymi przerzutami do wątroby jest definitywne wyleczenie, przy czym głównym celem jest resekcja R0. W związku z tym każdego pacjenta z ograniczonymi przerzutami do wątroby i/lub płuc należy uznać za kandydata do potencjalnej wtórnej resekcji, ponieważ nie ma kryteriów pozwalających lekarzom na rozróżnienie pacjentów, u których właściwe jest leczenie czysto paliatywne, od pacjentów potencjalnie leczących. Chociaż czasy przeżycia są nieco krótsze u pacjentów poddanych terapii konwersyjnej, po której następuje operacja, niż u pacjentów z początkowo resekcyjną chorobą przerzutową, są one znacznie lepsze niż w przypadku, gdy resekcja nie jest wykonywana w ogóle. Terapia pierwszego rzutu zwykle obejmuje podwójne schematy 5-fluorouracylu, kwasu folinowego i oksaliplatyny lub irynotekanu. Dołączenie terapii celowanych, takich jak bewacyzumab (czysty środek antyangiogenny, który wiąże krążący VEGF-A), cetuksymab i panitumumab do FOLFOX (5FU, oksaliplatyna) lub FOLFIRI (5FU, irynotekan) może być pomocne u niektórych pacjentów w poprawę odpowiedzi nowotworu i ostatecznie całkowitego przeżycia. Cytotoksyczny triplet FOLFOXIRI (5FU, oksaliplatyna, irynotekan) z bewacyzumabem lub bez niego może być opcją u wybranych, sprawnych i zmotywowanych pacjentów, gdy konieczna jest cytoredukcja (obniżenie guza) w celu poddania terapii konwersyjnej.

Mutacje RAS występują w około 50% guzów mCRC. Mutacje te wykluczają pacjentów dotkniętych chorobą z terapii ukierunkowanej na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Oprócz ich negatywnej wartości predykcyjnej, mutacje RAS mogą również nieść odrębne informacje prognostyczne. Modest zbadał rokowanie na podstawie statusu RAS łącznie 1239 pacjentów z mCRC z pięciu randomizowanych badań oceniających 2-CT. W rzeczywistości podgrupy molekularne istotnie wpływały na PFS i OS. Wieloczynnikowe porównanie przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów ze zmutowanymi guzami w porównaniu z pacjentami z guzami niezmutowanymi ujawniło negatywny wpływ prognostyczny mutacji RAS. Co ciekawe, negatywna prognostyczna rola tych mutacji była konsekwentnie obserwowana w różnych schematach leczenia (podgrupy pacjentów leczonych irynotekanem i oksaliplatyną, a także pacjentów leczonych bewacyzumabem i nieleczonych bewacyzumabem). Mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 10,3 vs. 9,5 miesiąca i 26,9 vs. 21,1 miesiąca u pacjentów z mutacją genu RAS (i ​​BRAF typu dzikiego) oraz z mutacją RAS. Konsorcjum TRIBE poinformowało, że 3-CT (FOLFOXIRI) w połączeniu z bewacyzumabem zapewniło znacznie dłuższy PFS (główny punkt końcowy badania) niż 2-CT FOLFIRI z bewacyzumabem. W podgrupie pacjentów z genami RAS i BRAF, pacjenci z grupy FOLFOXIRI plus bewacyzumab odnotowali medianę PFS wynoszącą 13,7 miesiąca (95% CI, 10,1-18,1) w porównaniu z 12,2 miesiąca (95% CI, 9,5-14,4) w grupie FOLFIRI plus bewacyzumab (HR 0,85, 95% CI 0,55-1,3).

Później ta sama grupa zgłosiła, że ​​FOLFOXIRI plus bewacyzumab zapewniał istotnie dłuższe przeżycie całkowite niż grupa FOLFIRI plus bewacyzumab (HR 0,80, 95% CI 0,65-0,98; p=0,03). Analizując przeżycie według statusu RAS, Cremolini stwierdził, że mediana OS wyniosła 37,1 miesiąca (95% CI, 29,7-42,7) w podgrupie z RAS i BRAF typu dzikiego w porównaniu z 25,6 miesiąca (95% CI, 22,4-28,6) w podgrupa mutacji RAS (HR 1,49, 95% CI, 1,11-1,99). Co ciekawe, mediana PFS wyniosła 13,7 miesiąca (95% CI 10,1-18,1) w podgrupie z dzikim RAS leczonej FOLFOXIRI plus bewacyzumabem, podczas gdy dane dotyczące PFS nie zostały podane dla pacjentów z mutacją RAS. Jednak w przypadku tych pacjentów z mutacją RAS możliwe było oszacowanie mediany PFS (tj. 9,4 miesiąca) z dostarczonej krzywej Kaplana-Meiera.

Regorafenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem wielu kinaz związanych z błoną i wewnątrzkomórkowych. Poza dobrze znanymi właściwościami antyangiogennymi, regorafenib ma również mniej znane działanie antyproliferacyjne w ludzkich liniach komórkowych raka okrężnicy. Co ciekawe, regorafenib silnie hamuje wzrost ksenoprzeszczepów CRC pochodzących od pacjentów, samodzielnie iw połączeniu z irynotekanem. Regorafenib jest dopuszczony do stosowania u pacjentów z opornym na leczenie mCRC, u pacjentów z GIST miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub z przerzutami oraz u pacjentów z HCC leczonych wcześniej sorafenibem. Zalecana dawka to 160 mg (40 mg × 4 tabletki) doustnie, raz dziennie przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu. W dwóch badaniach III fazy wykazano znaczącą poprawę przeżycia całkowitego w przypadku stosowania regorafenibu w porównaniu z placebo u pacjentów z mCRC, u których wystąpiła progresja podczas stosowania standardowej terapii. W dwóch badaniach fazy II oceniano profil bezpieczeństwa i skuteczności regorafenibu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z mCRC. Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno regorafenib, jak i jego metabolit M-2 hamują proces glukuronidacji, w którym pośredniczy UGT1A1 (transferaza urydyny 5'difosfo-glukuronozylu A1) i UGT1A9 (podczas gdy M-5 hamuje tylko UGT1A1), wywołując w ten sposób potencjalne interakcje farmakokinetyczne. Badanie przeprowadzone przez Schultheis miało na celu zbadanie, czy dodanie regorafenibu do FOLFOX lub FOLFIRI może być wykonalne w leczeniu mCRC, pod względem bezpieczeństwa i interakcji farmakokinetycznych różnych składników leku. Czterdziestu pięciu pacjentów leczono co 2 tygodnie 5-fluorouracylem w dawce 400 mg/m2 pc. w bolusie, a następnie 2400 mg/m2 pc. przez 46 godzin, kwasem folinowym 400 mg/m2 pc. oraz oksaliplatyną 85 mg/m2 pc. lub irinotekanem 180 mg/m2 pc.

W dniach 4-10 pacjenci otrzymywali regorafenib w dawce 160 mg doustnie raz dziennie. Zdarzenia niepożądane związane z lekiem spowodowały modyfikację dawki, przerwanie podawania lub trwałe przerwanie badanego leczenia u łącznie 31 (69%) pacjentów (18 [72%] FOLFOX i 13 [65%] FOLFIRI).

Zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania co najmniej jednego ze składników chemioterapii zaobserwowano u 52% pacjentów leczonych FOLFOX i 65% pacjentów otrzymujących FOLFIRI. Zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu z powodu działań niepożądanych było konieczne w 18% podanych cykli. Podanie 5-fluorouracylu zostało pominięte w 8% cykli. Dawki oksaliplatyny i irynotekanu zmniejszono odpowiednio o 11% i 12% oraz przerwano odpowiednio w 11% i 5% podanych cykli. W rzeczywistości regorafenib miał akceptowalną tolerancję w połączeniu z chemioterapią. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3-4 były: neutropenia (45%), skórna reakcja ręka-stopa (15%), biegunka (10%) i hipofosfatemia (12%). Jeśli chodzi o farmakokinetykę, pole pod krzywą (AUC) irynotekanu było znacznie większe w cyklu 2 (po podaniu regorafenibu) niż w cyklu 1 (przed podaniem regorafenibu); stosunek wartości AUC (cykl 2:cykl 1) wynosił 1,28 (90% przedział ufności [CI] 1,06-1,54). Cmax irynotekanu zwiększyło się tylko nieznacznie, a t½ (okres półtrwania) nie zmienił się. Dla SN-38 (metabolit irynotekanu), AUC było istotnie większe w cyklu 2 niż w cyklu 1 (stosunek 1,44, 90% CI 1,12-1,85), natomiast Cmax nie uległo zmianie. Zgodnie ze znanymi drogami eliminacji platyny i 5-fluorouracylu nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych z regorafenibem. Badanie przeprowadzone przez O'Neila miało na celu wykazanie, czy dodanie regorafenibu do FOLFIRI poprawia PFS (w porównaniu z grupą placebo-FOLFIRI), gdy jest stosowane jako terapia drugiego rzutu u pacjentów leczonych początkowo oksaliplatyną i terapią opartą na fluoropirymidynie. Zastosowano schemat regorafenib/FOLFIRI zaproponowany przez Schultheis (tj. standardowy schemat FOLFIRI z irynotekanem w dawce 180 mg/m² plus regorafenib w dawce 160 mg na dobę od dnia 4 do 10). W badaniu osiągnięto główny punkt końcowy, jakim było wykazanie, że dodanie regorafenibu do FOLFIRI wydłuża PFS w porównaniu z samym FOLFIRI z HR (współczynnik ryzyka) wynoszącym 0,72. Przyglądając się odpowiedzi guza, autorzy stwierdzili, że regorafenib (w połączeniu z chemioterapią) zapewnił więcej odpowiedzi częściowych niż placebo z chemioterapią (35% vs. 19%, p=0,045). Kombinacja była bardzo tolerowana, z niewielkim wzrostem toksyczności w porównaniu z kontrolnym schematem chemioterapii. Warto zauważyć, że w pierwszej trójce zgłoszonych ciężkich (gr. 3-4) Działania niepożądane, neutropenię, biegunkę i hipofosfatemię zgłaszano odpowiednio u 41%, 15% i 14% pacjentów (w porównaniu z 30%, 5% i 0% w grupie placebo).

Właściwie istnieje możliwość łączenia regorafenibu z trypletem chemioterapii, takim jak FOLFIRINOX (5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna) pod następującymi warunkami: kontrolowanie pacjentów z polimorfizmami UGT1A (co najmniej UGT1A1), stopniowe zwiększanie dawki irynotekanu i regorafenibu, obowiązkowe iniekcje czynnika wzrostu granulocytów.