Bezpečnost, snášenlivost a účinnost regorafenibu v kombinaci s FOLFIRINOXEM u pacientů s kolorektálním karcinomem (FOLFIRINOX-R)

Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově hlavní příčinou morbidity a mortality. U více než 50 % pacientů lze očekávat rozvoj metastatického onemocnění a většina těchto pacientů bude vyžadovat paliativní systémovou léčbu. Primárním cílem pro pacienty s technicky resekabilními jaterními metastázami je rozhodně vyléčení, přičemž primárním cílem je resekce R0. V důsledku toho by měl být každý pacient s omezenými metastázami v játrech a/nebo plicích považován za kandidáta na potenciální sekundární resekci, protože neexistují žádná kritéria, která by lékařům umožňovala rozlišovat mezi těmi pacienty, pro které je čistě paliativní léčba vhodná, a těmi, pro které je vhodná léčba potenciálně kurativní. I když je doba přežití u pacientů, kteří podstoupí konverzní terapii s následnou operací, o něco kratší než u pacientů s původně resekabilním metastatickým onemocněním, je mnohem lepší, než kdyby se resekce neprováděla vůbec. Léčba první linie běžně zahrnuje dubletové režimy 5-fluorouracilu, kyseliny folinové a buď oxaliplatiny nebo irinotekanu. Některým pacientům může pomoci přidání cílených terapií, jako je bevacizumab (čisté antiangiogenní činidlo, které váže cirkulující VEGF-A), cetuximab a panitumumab k FOLFOX (5FU, oxaliplatina) nebo FOLFIRI (5FU, irinotekan). zlepšení odpovědi nádoru a nakonec i celkového přežití. Cytotoxický triplet FOLFOXIRI (5FU, oxaliplatina, irinotekan) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu může být možností u vybraných vhodných a motivovaných pacientů, kdy je pro podstoupení konverzní terapie nutná cytoredukce (zmenšení nádoru).

Mutace RAS se nacházejí asi u 50 % nádorů mCRC. Tyto mutace vylučují postižené pacienty z terapie zaměřené na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Mutace RAS mohou kromě své negativní prediktivní hodnoty nést i odlišné prognostické informace. Modest studoval prognózu podle stavu RAS u celkem 1239 pacientů s mCRC z pěti randomizovaných studií studujících 2-CT. Ve skutečnosti byly PFS a OS významně ovlivněny molekulárními podskupinami. Vícerozměrné srovnání přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s mutantními nádory oproti pacientům s nemutovanými nádory odhalilo negativní prognostický účinek mutací RAS. Je zajímavé, že negativní prognostická role těchto mutací byla konzistentně pozorována napříč různými léčebnými režimy (podskupiny pacientů léčených irinotekanem a oxaliplatinou, stejně jako u pacientů léčených bevacizumabem a neléčených bevacizumabem). Medián PFS a OS byl 10,3 vs. 9,5 měsíce a 26,9 vs. 21,1 měsíce u pacientů s RAS-wildtype (a BRAF-wildtype) a RAS-mut pacientů, v daném pořadí. Konsorcium TRIBE uvedlo, že 3-CT (FOLFOXIRI) v kombinaci s bevacizumabem poskytlo významně delší PFS (primární cíl studie) než 2-CT FOLFIRI plus bevacizumab. V podskupině pacientů divokého typu s RAS a BRAF uváděli pacienti ve skupině FOLFOXIRI plus bevacizumab medián PFS 13,7 měsíce (95% CI, 10,1-18,1). ve srovnání s 12,2 měsíci (95% CI, 9,5-14,4) ve skupině FOLFIRI plus bevacizumab (HR 0,85, 95% CI 0,55-1,3).

Později stejná skupina uvedla, že FOLFOXIRI plus bevacizumab poskytly významně delší celkové přežití než skupina FOLFIRI plus bevacizumab (HR 0,80, 95% CI 0,65-0,98; p=0,03). Při pohledu na přežití podle stavu RAS Cremolini uvedl, že medián OS byl 37,1 měsíce (95% CI, 29,7-42,7) v podskupině divokého typu RAS a BRAF ve srovnání s 25,6 měsíci (95% CI, 22,4-28,6) v podskupině Podskupina RAS-mut (HR 1,49, 95 % CI, 1,11-1-99). Je zajímavé, že medián PFS byl 13,7 měsíce (95% CI 10,1-18,1) v podskupině RAS divokého typu léčené FOLFOXIRI plus bevacizumab, zatímco údaje o PFS nebyly uvedeny pro pacienty s RAS-mut. U těchto pacientů s RAS-mut však bylo možné odhadnout střední PFS (tj. 9,4 měsíce) od poskytnuté Kaplan-Meierovy křivky.

Regorafenib je malomolekulární inhibitor mnoha membránově vázaných a intracelulárních kináz. Kromě svých dobře známých antiangiogenních vlastností má regorafenib také méně známé antiproliferativní aktivity v lidských buněčných liniích rakoviny tlustého střeva. Je zajímavé, že regorafenib silně inhibuje růst xenoimplantátů CRC pocházejících od pacienta samostatně a v kombinaci s irinotekanem. Regorafenib je schválen pro pacienty s refrakterním mCRC, pro lokálně pokročilé, neresekovatelné nebo metastazující pacienty s GIST a pro pacienty s HCC dříve léčené sorafenibem. Doporučená dávka je 160 mg (40 mg × 4 tablety) perorálně, jednou denně po dobu prvních 21 dnů každého 28denního cyklu. Dvě studie fáze III prokázaly signifikantní celkový přínos přežití pro regorafenib oproti placebu u pacientů s mCRC, u kterých došlo k progresi standardní léčby. Dvě studie fáze II studovaly profil bezpečnosti a účinnosti regorafenibu v kombinaci s chemoterapií u pacientů s mCRC. Údaje in vitro naznačují, že regorafenib i jeho metabolit M-2 inhibují glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 (uridin 5'difosfo-glukuronosyltransferáza A1) a UGT1A9 (zatímco M-5 inhibuje pouze UGT1A1), čímž spouští potenciální farmakokinetické interakce. Studie od Schultheise byla navržena tak, aby prozkoumala, zda by přidání regorafenibu k FOLFOX nebo FOLFIRI mohlo být proveditelné jako léčba mCRC, pokud jde o bezpečnost a farmakokinetické interakce různých lékových složek režimu. 45 pacientů bylo léčeno každé 2 týdny bolusem 5-fluorouracilu 400 mg/m², poté 2400 mg/m² během 46 hodin, kyselinou folinovou 400 mg/m² a buď oxaliplatinou 85 mg/m² nebo irinotekanem 180 mg/m².

Ve dnech 4-10 dostávali pacienti regorafenib 160 mg perorálně jednou denně. Nežádoucí příhody související s lékem vedly k úpravě dávky, přerušení dávky nebo trvalému ukončení léčby ve studii u 31 (69 %) pacientů celkem (18 [72 %] FOLFOX a 13 [65 %] FOLFIRI).

Snížení dávky nebo přerušení dávky alespoň jedné ze složek chemoterapie bylo pozorováno u 52 % pacientů léčených FOLFOX a 65 % pacientů užívajících FOLFIRI. Snížení dávky 5-fluorouracilu kvůli nežádoucím účinkům bylo nutné v 18 % podaných cyklů. Podávání 5-fluoruracilu bylo vynecháno v 8 % cyklů. Dávky oxaliplatiny a irinotekanu byly sníženy v 11 % a 12 % a přerušeny v 11 % a 5 % podaných cyklů. Ve skutečnosti měl regorafenib přijatelnou snášenlivost v kombinaci s chemoterapií. Nejčastější AE stupně 3-4 byly: neutropenie (45 %), kožní reakce ruka-noha (15 %), průjem (10 %) a hypofosfatémie (12 %). Pokud jde o farmakokinetiku, plocha pod křivkou (AUC) irinotekanu byla významně vyšší v cyklu 2 (po podání regorafenibu) než v cyklu 1 (před podáním regorafenibu); poměr hodnot AUC (cyklus 2:cyklus 1) byl 1,28 (90% interval spolehlivosti [CI] 1,06 -1,54). Cmax irinotekanu byla zvýšena jen mírně a t½ (poločas) se nezměnil. Pro SN-38 (metabolit irinotekanu) byla AUC významně vyšší v cyklu 2 než v cyklu 1 (poměr 1,44, 90% CI 1,12-1,85), zatímco Cmax se nezměnila. V souladu se známými cestami eliminace platiny a 5-fluorouracilu nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce s regorafenibem. Studie od O'Neila byla navržena tak, aby prokázala, zda přidání regorafenibu k FOLFIRI zlepšuje PFS (ve srovnání s ramenem s placebem FOLFIRI), je-li podáván jako terapie druhé linie u pacientů léčených zpočátku oxaliplatinou a terapií na bázi fluoropyrimidinu. Schéma regorafenib/FOLFIRI, které bylo použito, bylo schéma navržené Schultheisem (tj. standardní FOLFIRI s irinotekanem 180 mg/m² plus regorafenib 160 mg denně od 4. do 10. dne). Studie splnila svůj primární cíl, kterým bylo prokázání, že přidání regorafenibu k FOLFIRI prodlužuje PFS ve srovnání se samotným FOLFIRI s HR (poměr rizika) 0,72. Při pohledu na odpověď nádoru autoři zjistili, že regorafenib (v kombinaci s chemoterapií) poskytuje více částečných odpovědí než placebo plus chemo (35 % vs. 19 %, p= 0,045). Kombinace byla velmi tolerovatelná, s malým zvýšením toxicity ve srovnání s kontrolním režimem chemoterapie. Za povšimnutí, pokud jde o top 3 hlášené závažné (gr. 3-4) AE, neutropenie, průjem a hypofosfatémie byly hlášeny u 41 %, 15 % a 14 % pacientů (ve srovnání s 30 %, 5 % a 0 % ve skupině s placebem).

Ve skutečnosti existuje prostor pro kombinaci regorafenibu s chemotripletem, jako je FOLFIRINOX (5-fluorouracil, irinotekan, oxaliplatina) za následujících podmínek: kontrola pacientů s polymorfismy UGT1A (alespoň UGT1A1), postupné zvyšování dávky irinotekanu a regorafenibu, povinné injekce růstového faktoru granulocytů.