瑞戈非尼联合 FOLFIRINOX 治疗结直肠癌患者的安全性、耐受性和有效性 (FOLFIRINOX-R)

结直肠癌 (CRC) 是全球发病率和死亡率的主要原因。 预计超过 50% 的患者会发展为转移性疾病，并且这些患者中的大多数将需要姑息性全身治疗。 对于技术上可切除的肝转移患者，首要目标肯定是治愈，以 R0 切除为首要目标。 因此，任何肝和/或肺转移有限的患者都应被视为潜在二次切除的候选者，因为没有标准可以让医生区分哪些患者适合进行纯粹的姑息治疗，哪些患者适合潜在的根治性治疗。 虽然接受转化治疗后进行手术的患者的生存时间略短于最初可切除转移性疾病的患者，但比完全不进行切除要好得多。 一线治疗通常涉及 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂或伊立替康的双药方案。 在 FOLFOX（5FU，奥沙利铂）或 FOLFIRI（5FU，伊立替康）中加入靶向治疗，例如贝伐珠单抗（一种结合循环 VEGF-A 的纯抗血管生成剂）、西妥昔单抗和帕尼单抗，可能对一些患者有帮助改善肿瘤反应并最终提高总体生存率。 细胞毒性三联 FOLFOXIRI（5FU、奥沙利铂、伊立替康）联合或不联合贝伐珠单抗可能是选择合适且有积极性的患者的一种选择，当需要细胞减灭术（肿瘤缩小）以进行转化治疗时。

在大约 50% 的 mCRC 肿瘤中发现 RAS 突变。 这些突变将受影响的患者排除在表皮生长因子受体 (EGFR) 定向治疗之外。 除了它们的阴性预测值外，RAS 突变还可能携带不同的预后信息。 Modest 通过 RAS 状态对来自五项研究 2-CT 的随机试验中总共 1239 名 mCRC 患者的预后进行了研究。 实际上，PFS 和 OS 受分子亚群的显着影响。 突变肿瘤患者与非突变肿瘤患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的多变量比较揭示了 RAS 突变的负面预后影响。 有趣的是，这些突变的负面预后作用在不同的治疗方案（伊立替康和奥沙利铂治疗的患者亚组以及贝伐珠单抗和非贝伐珠单抗治疗的患者）中一致观察到。 RAS 野生型（和 BRAF 野生型）和 RAS 突变患者的中位 PFS 和 OS 分别为 10.3 个月和 9.5 个月以及 26.9 个月和 21.1 个月。 TRIBE 联盟报告说，与 2-CT FOLFIRI 加贝伐单抗相比，3-CT (FOLFOXIRI) 联合贝伐单抗提供了显着更长的 PFS（研究的主要终点）。 在 RAS 和 BRAF 野生型患者亚组中，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗组报告的中位 PFS 为 13.7 个月（95% CI，10.1-18.1） 与 FOLFIRI 加贝伐珠单抗组的 12.2 个月（95%CI，9.5-14.4）相比（HR 0.85，95%CI 0.55-1.3）。

后来，同一组报告说，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗比 FOLFIRI 联合贝伐珠单抗组提供了显着更长的总生存期（HR 0.80，95%CI 0·65-0·98；p=0·03）。 通过 RAS 状态观察生存率，Cremolini 报告说，RAS 和 BRAF 野生型亚组的中位 OS 为 37.1 个月（95%CI，29.7-42.7），而野生型亚组为 25.6 个月（95%CI，22.4-28.6） RAS-mut 亚组 (HR 1.49, 95%CI, 1.11-1·99)。 有趣的是，在接受 FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗治疗的 RAS 野生型亚组中，中位 PFS 为 13.7 个月（95% CI 10.1-18.1），而 RAS-mut 患者的 PFS 数据未给出。 然而，对于这些 RAS-mut 患者，可以估计中位 PFS（即 9.4 个月）从提供的 Kaplan-Meier 曲线。

瑞戈非尼是多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂。 除了众所周知的抗血管生成特性外，瑞戈非尼在人结肠癌细胞系中还具有鲜为人知的抗增殖活性。 有趣的是，瑞戈非尼单独或与伊立替康联合使用时可有效抑制患者来源的 CRC 异种移植物的生长。 瑞戈非尼被批准用于难治性 mCRC 患者、局部晚期、不可切除或转移性 GIST 患者以及先前接受过索拉非尼治疗的 HCC 患者。 推荐剂量为口服 160 mg（40 mg × 4 片），每个 28 天周期的前 21 天每天一次。 两项 III 期试验表明，在接受标准治疗的转移性结直肠癌患者中，瑞戈非尼与安慰剂相比具有显着的总体生存获益。 两项 II 期试验研究了瑞戈非尼联合化疗治疗 mCRC 患者的安全性和有效性。 体外数据表明，瑞戈非尼及其代谢物 M-2 均抑制由 UGT1A1（尿苷 5'二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶 A1）和 UGT1A9（而 M-5 仅抑制 UGT1A1）介导的葡萄糖醛酸化，从而引发潜在的药代动力学相互作用。 Schultheis 的这项研究旨在探讨在 FOLFOX 或 FOLFIRI 基础上加入瑞戈非尼治疗 mCRC 是否可行，考虑到方案中各种药物成分的安全性和药代动力学相互作用。 45 名患者每 2 周接受 5-氟尿嘧啶 400 mg/m² 推注，然后 46 小时内 2400 mg/m²，亚叶酸 400 mg/m²，奥沙利铂 85 mg/m² 或伊立替康 180 mg/m²。

在第 4-10 天，患者每天口服一次瑞戈非尼 160 mg。 药物相关的不良事件导致总共 31 名 (69%) 患者（18 名 [72%] FOLFOX 和 13 名 [65%] FOLFIRI）中的剂量调整、剂量中断或永久停止研究治疗。

在 52% 接受 FOLFOX 治疗的患者和 65% 接受 FOLFIRI 治疗的患者中观察到至少一种化疗成分的剂量减少或剂量中断。 在 18% 的给药周期中，由于 AE 需要减少 5-氟尿嘧啶的剂量。 8% 的周期省略了 5-氟尿嘧啶给药。 奥沙利铂和伊立替康的剂量分别减少了 11% 和 12%，中断了 11% 和 5% 的给药周期。 实际上，瑞戈非尼联合化疗具有可接受的耐受性。 最常见的 3-4 级 AE 是：中性粒细胞减少症 (45%)、手足皮肤反应 (15%)、腹泻 (10%) 和低磷血症 (12%)。 关于药代动力学，伊立替康的曲线下面积 (AUC) 在第 2 周期（瑞戈非尼给药后）明显高于第 1 周期（瑞戈非尼给药前）； AUC 值的比率（周期 2：周期 1）为 1.28（90% 置信区间 [CI] 1.06 -1.54）。 伊立替康的 Cmax 仅略有增加，而 t½（半衰期）没有变化。 对于 SN-38（伊立替康的代谢物），第 2 周期的 AUC 显着高于第 1 周期（比率 1.44，90% CI 1.12-1.85）， 而 Cmax 没有变化。 与已知的铂和 5-氟尿嘧啶消除途径一致，未观察到与瑞戈非尼的药代动力学相互作用。 O'Neil 的这项研究旨在表明，当作为二线治疗最初接受奥沙利铂和氟嘧啶类治疗的患者时，在 FOLFIRI 中加入瑞戈非尼是否能改善 PFS（相对于安慰剂-FOLFIRI 组）。 使用的瑞戈非尼/FOLFIRI 方案是 Schultheis 提出的方案（即标准 FOLFIRI，伊立替康 180 mg/m² 加上瑞戈非尼 160 mg，从第 4 天到第 10 天每天）。 该研究达到了其主要终点，证明与单独使用 FOLFIRI 相比，在 FOLFIRI 中加入瑞戈非尼可延长 PFS，HR（风险比）为 0.72。 在观察肿瘤反应时，作者发现瑞戈非尼（与化疗联合）比安慰剂加化疗提供了更多的部分反应（35% 对 19%，p=0.045）。 该组合非常耐受，与对照化疗方案相比毒性几乎没有增加。 值得注意的是，关于报告严重的前 3 名（gr。 3-4) 分别有 41%、15% 和 14% 的患者报告了 AE、中性粒细胞减少症、腹泻和低磷血症（与安慰剂组的 30%、5% 和 0% 相比）。

实际上，在以下情况下，瑞戈非尼与 FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）等化疗三联疗法有联合应用的空间：控制 UGT1A 多态性患者（至少 UGT1A1），伊立替康和瑞戈非尼的逐步剂量递增，强制性粒细胞生长因子注射。