Regorafenibin turvallisuus, siedettävyys ja teho yhdistelmänä FOLFIRINOXIN kanssa kolorektaalisyöpäpotilailla (FOLFIRINOX-R)

Kolorektaalisyöpä (CRC) on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti. Yli 50 %:lle potilaista voidaan odottaa kehittyvän metastaattinen sairaus, ja useimmat näistä potilaista tarvitsevat palliatiivista systeemistä hoitoa. Ensisijainen tavoite potilaille, joilla on teknisesti resekoitavia maksaetästaaseja, on ehdottomasti parantuminen, ja ensisijaisena tavoitteena on R0-resektio. Tästä syystä jokaista potilasta, jolla on rajoitettuja metastaaseja maksassa ja/tai keuhkoissa, tulisi harkita mahdollisen sekundaarisen resektion ehdokkaaksi, koska ei ole olemassa kriteerejä, joiden avulla lääkärit voisivat erottaa ne potilaat, joille puhtaasti palliatiivinen hoito on sopivaa tai joille mahdollisesti parantava hoito on tarkoituksenmukaista. Vaikka eloonjäämisajat ovat hieman lyhyempiä potilailla, joille tehdään muunnoshoito ja sen jälkeen leikkaus, kuin potilailla, joilla on alun perin resekoitavissa oleva metastaattinen sairaus, ne ovat paljon parempia kuin jos resektiota ei tehdä ollenkaan. Ensilinjan hoitoon kuuluu tavallisesti 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja joko oksaliplatiinin tai irinotekaanin kaksoishoito. Kohdennettujen hoitojen, kuten bevasitsumabin (puhdas antiangiogeeninen aine, joka sitoo kiertävää VEGF-A:ta), setuksimabin ja panitumumabin, lisääminen FOLFOXiin (5FU, oksaliplatiini) tai FOLFIRIin (5FU, irinotekaani) voi olla hyödyllistä joillekin potilaille parantaa kasvainvastetta ja lopulta kokonaiseloonjäämistä. Sytotoksinen FOLFOXIRI-tripletti (5FU, oksaliplatiini, irinotekaani) bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä voi olla vaihtoehto valituille terveille ja motivoituneille potilaille, kun sytoreduktio (kasvaimen kutistuminen) tarvitaan konversiohoitoon.

RAS-mutaatioita löytyy noin 50 %:ssa mCRC-kasvaimista. Nämä mutaatiot sulkevat sairastuneita potilaita epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) ohjaamasta hoidosta. Negatiivisen ennustearvon lisäksi RAS-mutaatioilla voi olla myös erillistä ennustetietoa. Modest tutki ennustetta RAS-tilan perusteella yhteensä 1239 mCRC-potilaalla viidestä satunnaistetusta 2-CT:tä tutkivasta tutkimuksesta. Itse asiassa molekyylien alaryhmät vaikuttivat merkittävästi PFS:ään ja käyttöjärjestelmään. Progression-free Survival (PFS) ja Overall Survival (OS) monimuuttuja vertailu potilailla, joilla oli mutantteja kasvaimia verrattuna potilaisiin, joilla oli ei-mutaation kasvaimia, paljasti RAS-mutaatioiden negatiivisen prognostisen vaikutuksen. Mielenkiintoista on, että näiden mutaatioiden negatiivinen prognostinen rooli havaittiin johdonmukaisesti eri hoito-ohjelmissa (irinotekaani- ja oksaliplatiinihoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät sekä bevasitsumabilla ja ei-bevasitsumabilla hoidetut potilaat). Mediaani PFS ja OS olivat 10,3 vs. 9,5 kuukautta ja 26,9 vs. 21,1 kuukautta RAS-villityypin (ja BRAF-villityypin) ja RAS-mut-potilailla, vastaavasti. TRIBE-konsortio raportoi, että 3-CT (FOLFOXIRI) yhdistettynä bevasitsumabiin sai aikaan merkittävästi pidemmän PFS:n (tutkimuksen ensisijainen päätepiste) kuin 2-CT FOLFIRI plus bevasitsumabi. RAS- ja BRAF-villityypin potilaiden alaryhmässä FOLFOXIRI- ja bevasitsumabi-ryhmän potilaiden PFS-mediaani oli 13,7 kuukautta (95 % CI, 10,1-18,1). verrattuna 12,2 kuukauteen (95 % CI, 9,5-14,4) FOLFIRI plus bevasitsumabi -ryhmässä (HR 0,85, 95 % CI 0,55-1,3).

Myöhemmin sama ryhmä raportoi, että FOLFOXIRI plus bevasitsumabi sai aikaan merkittävästi pidemmän kokonaiseloonjäämisen kuin FOLFIRI plus bevasitsumabi -ryhmä (HR 0,80, 95 % CI 0,65-0,98; p=0,03). Kun tarkastellaan eloonjäämistä RAS-statuksen mukaan, Cremolini raportoi, että elinajan mediaani oli 37,1 kuukautta (95 % CI, 29,7-42,7) RAS- ja BRAF-villityypin alaryhmässä verrattuna 25,6 kuukauteen (95 % CI, 22,4-28,6) RAS-mut-alaryhmä (HR 1,49, 95 % CI, 1,11-1,99). Mielenkiintoista on, että PFS:n mediaani oli 13,7 kuukautta (95 % CI 10,1-18,1) villityypin RAS-alaryhmässä, jota hoidettiin FOLFOXIRI- ja bevasitsumabilla, kun taas PFS-tietoja ei annettu RAS-mut-potilaista. Näille RAS-mut-potilaille oli kuitenkin mahdollista arvioida mediaani PFS (ts. 9,4 kuukautta) annetusta Kaplan-Meier-käyrästä.

Regorafenibi on pienimolekyylinen useiden kalvoon sitoutuneiden ja solunsisäisten kinaasien estäjä. Tunnettujen antiangiogeenisten ominaisuuksiensa lisäksi regorafenibillä on myös vähemmän tunnettuja antiproliferatiivisia vaikutuksia ihmisen paksusuolensyöpäsolulinjoissa. Mielenkiintoista on, että regorafenibi estää tehokkaasti potilasperäisten CRC-ksenograftien kasvua yksinään ja yhdessä irinotekaanin kanssa. Regorafenibi on hyväksytty refraktorisille mCRC-potilaille, paikallisesti edenneille, ei-leikkauksellisille tai metastaattisille GIST-potilaille ja HCC-potilaille, joita on aiemmin hoidettu sorafenibillä. Suositeltu annos on 160 mg (40 mg × 4 tablettia) suun kautta kerran päivässä kunkin 28 päivän syklin ensimmäisen 21 päivän ajan. Kaksi vaiheen III tutkimusta osoittivat regorafenibin merkittävän kokonaiseloonjäämishyödyn lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla oli mCRC ja jotka etenivät tavanomaisilla hoidoilla. Kahdessa II vaiheen tutkimuksessa tutkittiin regorafenibin turvallisuutta ja tehoa yhdistettynä kemoterapiaan potilailla, joilla oli mCRC. In vitro -tiedot osoittavat, että sekä regorafenibi että sen metaboliitti M-2 estävät UGT1A1:n (uridiini-5'-difosfoglukuronosyylitransferaasi A1) ja UGT1A9:n välittämää glukuronidaatiota (kun taas M-5 estää vain UGT1A1:tä), mikä laukaisee mahdollisia farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Schultheisin tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, voisiko regorafenibin lisääminen FOLFOXiin tai FOLFIRI:iin olla mahdollista mCRC:n hoidossa ohjelman eri lääkekomponenttien turvallisuuden ja farmakokineettisten yhteisvaikutusten kannalta. 45 potilasta hoidettiin joka toinen viikko 5-fluorourasiililla 400 mg/m², sitten 2400 mg/m² 46 tunnin ajan, foliinihapolla 400 mg/m² ja joko oksaliplatiinilla 85 mg/m² tai irinotekaanilla 180 mg/m².

Päivinä 4–10 potilaat saivat regorafenibia 160 mg suun kautta kerran päivässä. Lääkkeisiin liittyvät haittatapahtumat johtivat annoksen muuttamiseen, annoksen keskeyttämiseen tai tutkimushoidon pysyvään keskeyttämiseen 31:llä (69 %) potilaalla (18 [72 %] FOLFOX ja 13 [65 %] FOLFIRI).

Annoksen pienentämistä tai annoksen keskeyttämistä vähintään yhden kemoterapiakomponentin kohdalla havaittiin 52 %:lla FOLFOX-hoitoa saaneista potilaista ja 65 %:lla FOLFIRI-hoitoa saaneista potilaista. 5-fluorourasiilin annoksen pienentäminen haittavaikutusten vuoksi oli tarpeen 18 %:ssa annostelujaksoista. 5-fluorourasiilin anto jätettiin pois 8 %:ssa sykleistä. Oksaliplatiiniannosta pienennettiin 11 % ja irinotekaania 12 % ja keskeytettiin 11 % ja 5 % antojaksoista. Itse asiassa regorafenibillä oli hyväksyttävä siedettävyys yhdessä kemoterapian kanssa. Yleisimmät asteen 3-4 haittavaikutukset olivat: neutropenia (45 %), käsien ja jalkojen ihoreaktio (15 %), ripuli (10 %) ja hypofosfatemia (12 %). Mitä tulee farmakokinetiikkaan, irinotekaanin käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) oli merkitsevästi suurempi syklissä 2 (regorafenibin annostelun jälkeen) kuin syklissä 1 (ennen regorafenibin annostelua); AUC-arvojen suhde (sykli 2:sykli 1) oli 1,28 (90 %:n luottamusväli [CI] 1,06 -1,54). Irinotekaanin Cmax nousi vain hieman, ja t½ (puoliintumisaika) pysyi muuttumattomana. SN-38:n (irinotekaanin metaboliitti) AUC oli merkittävästi korkeampi syklissä 2 kuin syklissä 1 (suhde 1,44, 90 % CI 1,12-1,85), Cmax pysyi muuttumattomana. Platinan ja 5-fluorourasiilin tunnettujen eliminaatioreittien mukaisesti ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia regorafenibin kanssa. O'Neilin tutkimus suunniteltiin osoittamaan, parantaako regorafenibin lisääminen FOLFIRI-hoitoon PFS:ää (plasebo-FOLFIRI-haaraan verrattuna), kun sitä annetaan toisen linjan hoitona potilaille, joita hoidettiin alun perin oksaliplatiini- ja fluoripyrimidiinipohjaisella hoidolla. Käytetty regorafenibi/FOLFIRI-ohjelma oli Schultheisin ehdottama (eli standardi FOLFIRI, jossa on irinotekaania 180 mg/m² plus regorafenibi 160 mg päivittäin 4.–10. päivänä). Tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtumansa, joka osoitti, että regorafenibin lisääminen FOLFIRIin pidentää PFS:ää verrattuna pelkkään FOLFIRIin HR:llä (Hazard Ratio) 0,72. Tuumorivastetta tarkasteltaessa kirjoittajat havaitsivat, että regorafenibi (yhdistettynä kemoterapiaan) tuotti enemmän osittaisia ​​vasteita kuin lumelääke plus kemohoito (35 % vs. 19 %, p = 0,045). Yhdistelmä oli erittäin siedettävä, ja toksisuus lisääntyi vain vähän verrattuna kontrollikemoterapiaan. Huomionarvoista on, että koskien kolmen parhaan raportoitua vakavaa (gr. 3-4) AE-tapauksia, neutropeniaa, ripulia ja hypofosfatemiaa raportoitiin 41 %:lla, 15 %:lla ja 14 %:lla potilaista (verrattuna 30 %:iin, 5 %:iin ja 0 %:iin lumeryhmässä).

Itse asiassa on tilaa yhdistää regorafenibi kemotriplettiin, kuten FOLFIRINOX (5-fluorourasiili, irinotekaani, oksaliplatiini) seuraavissa olosuhteissa: UGT1A-polymorfismien (vähintään UGT1A1) potilaiden kontrollointi, irinotekaanin ja regorafenibin asteittainen annoksen nostaminen, pakollinen granulosyyttien kasvutekijäinjektiot.