Segurança, Tolerabilidade e Eficácia de Regorafenibe em Combinação com FOLFIRINOX em Pacientes com Câncer Colorretal (FOLFIRINOX-R)

O câncer colorretal (CCR) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Pode-se esperar que mais de 50% dos pacientes desenvolvam doença metastática, e a maioria desses pacientes necessitará de terapia sistêmica paliativa. O objetivo principal para pacientes que apresentam metástases hepáticas tecnicamente ressecáveis ​​é definitivamente a cura, sendo a ressecção R0 o objetivo principal. Consequentemente, qualquer paciente com metástases hepáticas e/ou pulmonares limitadas deve ser considerado um candidato para potencial ressecção secundária, pois não há critérios que permitam aos médicos distinguir entre os pacientes para os quais o tratamento puramente paliativo e aqueles ou para os quais o tratamento potencialmente curativo é apropriado. Embora os tempos de sobrevida sejam ligeiramente mais curtos para pacientes submetidos à terapia de conversão seguida de cirurgia do que para pacientes com doença metastática inicialmente ressecável, eles são muito melhores do que se a ressecção não for realizada. A terapia de primeira linha geralmente envolve regimes duplos de 5-fluorouracil, ácido folínico e oxaliplatina ou irinotecano. A adição de terapias direcionadas, como bevacizumabe (um agente antiangiogênico puro que se liga ao VEGF-A circulante), cetuximabe e panitumumabe, a FOLFOX (5FU, oxaliplatina) ou FOLFIRI (5FU, irinotecano) pode ser útil para alguns pacientes em melhorando a resposta do tumor e, finalmente, a sobrevida global. O tripleto citotóxico FOLFOXIRI (5FU, oxaliplatina, irinotecano) com ou sem bevacizumabe pode ser uma opção em pacientes selecionados e motivados quando a citorredução (encolhimento do tumor) é necessária para se submeter à terapia de conversão.

Mutações RAS são encontradas em cerca de 50% dos tumores mCRC. Essas mutações excluem os pacientes afetados da terapia direcionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Além de seu valor preditivo negativo, as mutações RAS também podem carregar informações prognósticas distintas. Modest estudou o prognóstico por status RAS de um total de 1.239 pacientes com mCRC de cinco estudos randomizados estudando 2-CT. Na verdade, PFS e OS foram significativamente influenciados por subgrupos moleculares. A comparação multivariada de sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida geral (OS) em pacientes com tumores mutantes versus pacientes com tumores não mutados revelou um efeito prognóstico negativo de mutações RAS. Curiosamente, o papel prognóstico negativo dessas mutações foi consistentemente observado em diferentes regimes de tratamento (subgrupos de pacientes tratados com irinotecano e oxaliplatina, bem como em pacientes tratados com bevacizumabe e não tratados com bevacizumabe). A mediana de PFS e SG foi de 10,3 vs. 9,5 meses e 26,9 vs. 21,1 meses em pacientes RAS-wildtype (e BRAF-wildtype) e RAS-mut, respectivamente. O consórcio TRIBE relatou que um 3-CT (FOLFOXIRI) combinado com bevacizumab forneceu um PFS significativamente mais longo (o ponto final primário do estudo) do que o 2-CT FOLFIRI mais bevacizumab. No subgrupo de pacientes do tipo selvagem RAS e BRAF, aqueles no grupo FOLFOXIRI mais bevacizumabe relataram uma PFS mediana de 13,7 meses (95% CI, 10,1-18,1) em comparação com 12,2 meses (95% CI, 9,5-14,4) no grupo FOLFIRI mais bevacizumabe (HR 0,85, 95% CI 0,55-1,3).

Mais tarde, o mesmo grupo relatou que FOLFOXIRI mais bevacizumabe forneceu uma sobrevida global significativamente mais longa do que o grupo FOLFIRI mais bevacizumabe (HR 0,80, IC 95% 0,65-0,98; p=0,03). Observando a sobrevida por status de RAS, Cremolini relatou que a SG mediana foi de 37,1 meses (95% CI, 29,7-42,7) no subgrupo de tipo selvagem RAS e BRAF em comparação com 25,6 meses (IC 95%, 22,4-28,6) no Subgrupo RAS-mut (HR 1,49, IC 95%, 1,11-1·99). Curiosamente, a PFS mediana foi de 13,7 meses (IC 95% 10,1-18,1) no subgrupo RAS-tipo selvagem tratado com FOLFOXIRI mais bevacizumabe, enquanto os dados da PFS não foram fornecidos para os pacientes RAS-mut. No entanto, para esses pacientes RAS-mut, foi possível estimar a PFS mediana (ou seja, 9,4 meses) da curva de Kaplan-Meier fornecida.

O regorafenibe é um inibidor de moléculas pequenas de múltiplas quinases ligadas à membrana e intracelulares. Além de suas propriedades antiangiogênicas bem conhecidas, o regorafenibe também possui atividades antiproliferativas menos conhecidas em linhagens celulares de câncer de cólon humano. Curiosamente, regorafenibe inibe de forma potente o crescimento de xenoenxertos de CRC derivados de pacientes sozinhos e em combinação com irinotecano. O regorafenibe é aprovado para pacientes com CRCm refratários, para pacientes com GIST localmente avançado, irressecável ou metastático e para pacientes com CHC previamente tratados com sorafenibe. A dose recomendada é de 160 mg (40 mg × 4 comprimidos) por via oral, uma vez ao dia durante os primeiros 21 dias de cada ciclo de 28 dias. Dois estudos de fase III demonstraram um benefício de sobrevida global significativo para regorafenibe em relação ao placebo em pacientes com mCRC que progrediram com as terapias padrão. Dois estudos de fase II estudaram o perfil de segurança e eficácia do regorafenibe quando combinado à quimioterapia em pacientes com mCRC. Dados in vitro indicam que tanto regorafenib como o seu metabolito M-2 inibem a glucuronidação mediada por UGT1A1 (uridina 5'difosfo-glucuronosil transferase A1) e UGT1A9 (enquanto M-5 inibe apenas UGT1A1), desencadeando assim potenciais interacções farmacocinéticas. O estudo de Schultheis foi projetado para explorar se a adição de regorafenibe a FOLFOX ou FOLFIRI poderia ser viável como tratamento de mCRC, em termos de segurança e interações farmacocinéticas dos vários componentes medicamentosos do regime. Quarenta e cinco pacientes foram tratados a cada 2 semanas com 5-fluorouracil 400 mg/m² em bolus e depois 2.400 mg/m² durante 46 horas, ácido folínico 400 mg/m² e oxaliplatina 85 mg/m² ou irinotecano 180 mg/m².

Nos dias 4-10, os pacientes receberam regorafenibe 160 mg por via oral uma vez ao dia. Os eventos adversos relacionados ao medicamento resultaram em modificação da dose, interrupção da dose ou descontinuação permanente do tratamento do estudo em 31 (69%) pacientes no geral (18 [72%] FOLFOX e 13 [65%] FOLFIRI).

A redução ou interrupção da dose de pelo menos um dos componentes da quimioterapia foi observada em 52% dos pacientes tratados com FOLFOX e 65% dos pacientes que receberam FOLFIRI. Uma redução da dose de 5-fluorouracil devido a EAs foi necessária em 18% dos ciclos administrados. A administração de 5-Fluorouracil foi omitida em 8% dos ciclos. As doses de oxaliplatina e irinotecano foram reduzidas em 11% e 12% e interrompidas em 11% e 5% dos ciclos administrados, respectivamente. Na verdade, o regorafenibe teve tolerabilidade aceitável em combinação com a quimioterapia. Os EAs de grau 3-4 mais frequentes foram: neutropenia (45%), reação cutânea mão-pé (15%), diarreia (10%) e hipofosfatemia (12%). Com relação à farmacocinética, a área sob a curva (AUC) do irinotecano foi significativamente maior no ciclo 2 (após a administração de regorafenibe) do que no ciclo 1 (antes da administração de regorafenibe); a proporção de valores de AUC (ciclo 2:ciclo 1) foi de 1,28 (intervalo de confiança de 90% [IC] 1,06 -1,54). A Cmax do irinotecano aumentou apenas ligeiramente e a t½ (meia-vida) permaneceu inalterada. Para SN-38 (metabólito do irinotecano), a AUC foi significativamente maior no ciclo 2 do que no ciclo 1 (razão 1,44, IC 90% 1,12-1,85), enquanto Cmax permaneceu inalterado. De acordo com as vias de eliminação conhecidas da platina e do 5-fluorouracil, não foi observada interação farmacocinética com regorafenibe. O estudo de O'Neil foi projetado para mostrar se a adição de regorafenibe ao FOLFIRI melhora a PFS (em relação a um braço placebo-FOLFIRI) quando administrado como terapia de segunda linha para pacientes tratados inicialmente com terapia à base de oxaliplatina e fluoropirimidina. O esquema regorafenibe/FOLFIRI utilizado foi o proposto por Schultheis (ou seja, FOLFIRI padrão com irinotecano 180 mg/m² mais regorafenibe 160 mg diariamente do dia 4 ao 10). O estudo atingiu seu objetivo primário de demonstrar que a adição de regorafenibe ao FOLFIRI prolonga a PFS em comparação com o FOLFIRI sozinho com um HR (Hazard Ratio) de 0,72. Ao observar a resposta do tumor, os autores descobriram que regorafenib (combinado com quimioterapia) forneceu respostas mais parciais do que placebo mais quimioterapia (35% vs. 19%, p= 0,045). A combinação foi muito tolerável, com pouco aumento na toxicidade em comparação com o regime de quimioterapia de controle. Digno de nota, em relação aos 3 principais relatados graves (gr. 3-4) EAs, neutropenia, diarreia e hipofosfatemia foram relatados em 41%, 15% e 14% dos pacientes, respectivamente (em comparação com 30%, 5% e 0% no grupo placebo).

Na verdade, há espaço para combinar regorafenibe com um quimioterápico como FOLFIRINOX (5-fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina) nas seguintes condições: controle de pacientes com polimorfismos UGT1A (pelo menos UGT1A1), escalonamento gradual da dose de irinotecano e regorafenibe, obrigatório injeções de fator de crescimento de granulócitos.