대장암 환자에서 FOLFIRINOX와 레고라페닙 병용의 안전성, 내약성 및 효능 (FOLFIRINOX-R)

대장암(CRC)은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 환자의 50% 이상이 전이성 질환으로 발전할 것으로 예상할 수 있으며, 이들 환자의 대부분은 완화 전신 요법을 필요로 할 것입니다. 기술적으로 절제 가능한 간 전이가 있는 환자의 1차 목표는 R0 절제를 1차 목표로 하는 완치입니다. 결과적으로 간 및/또는 폐 전이가 제한적인 모든 환자는 의사가 순전히 완화 치료를 받는 환자와 잠재적 근치 치료가 적절한 환자를 구별할 수 있는 기준이 없기 때문에 잠재적인 이차 절제 대상자로 간주되어야 합니다. 초기에 절제 가능한 전이성 질환 환자보다 전환 요법 후 수술을 받는 환자의 생존 기간이 약간 짧기는 하지만 절제를 전혀 시행하지 않는 경우보다 훨씬 낫습니다. 1차 요법은 일반적으로 5-플루오로우라실, 폴린산 및 옥살리플라틴 또는 이리노테칸의 이중 요법을 포함합니다. FOLFOX(5FU, 옥살리플라틴) 또는 FOLFIRI(5FU, 이리노테칸)에 베바시주맙(순환하는 VEGF-A에 결합하는 순수 항혈관신생제), 세툭시맙, 파니투무맙과 같은 표적 요법을 추가하면 일부 환자에게 도움이 될 수 있습니다. 종양 반응 및 궁극적으로 전반적인 생존율을 향상시킵니다. 베바시주맙을 포함하거나 포함하지 않는 세포독성 삼중항 FOLFOXIRI(5FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸)는 전환 요법을 받기 위해 세포감소(종양 축소)가 필요한 경우 선별된 적합하고 의욕이 있는 환자에게 옵션이 될 수 있습니다.

RAS 돌연변이는 mCRC 종양의 약 50%에서 발견됩니다. 이러한 돌연변이는 영향을 받은 환자를 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 지시 요법에서 제외합니다. 음성 예측 값 외에도 RAS 돌연변이는 뚜렷한 예후 정보를 전달할 수도 있습니다. Modest는 2-CT를 연구하는 5개의 무작위 임상시험에서 총 1239명의 mCRC 환자의 RAS 상태별 예후를 연구했습니다. 실제로 PFS와 OS는 분자 하위 그룹에 의해 크게 영향을 받았습니다. 돌연변이 종양 환자 대 비돌연변이 종양 환자의 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)의 다변량 비교에서 RAS 돌연변이의 부정적인 예후 효과가 밝혀졌습니다. 흥미롭게도, 이러한 돌연변이의 부정적인 예후 역할은 다양한 치료 요법(이리노테칸 및 옥살리플라틴 치료 환자의 하위 그룹과 베바시주맙 및 비베바시주맙 치료 환자의 하위 그룹)에서 일관되게 관찰되었습니다. PFS 및 OS 중앙값은 RAS-야생형(및 BRAF-야생형) 및 RAS-mut 환자에서 각각 10.3개월 대 9.5개월 및 26.9개월 대 21.1개월이었다. TRIBE 컨소시엄은 베바시주맙과 결합된 3-CT(FOLFOXIRI)가 2-CT FOLFIRI + 베바시주맙보다 훨씬 더 긴 PFS(연구의 1차 종점)를 제공했다고 보고했습니다. RAS- 및 BRAF-야생형 환자의 하위군에서 FOLFOXIRI + 베바시주맙군 환자의 무진행생존(PFS) 중앙값은 13.7개월(95% CI, 10.1-18.1)로 보고되었습니다. FOLFIRI + 베바시주맙군(HR 0.85, 95%CI 0.55-1.3)의 12.2개월(95%CI, 9.5-14.4)과 비교.

나중에 같은 그룹에서 FOLFOXIRI + 베바시주맙이 FOLFIRI + 베바시주맙 그룹보다 유의하게 더 긴 전체 생존 기간을 제공했다고 보고했습니다(HR 0.80, 95%CI 0·65-0·98; p=0·03). RAS 상태별 생존을 살펴보면, Cremolini는 RAS- 및 BRAF-야생형 하위군에서 OS 중앙값이 37.1개월(95%CI, 29.7-42.7)인 반면, RAS-mut 하위군(HR 1.49, 95%CI, 1.11-1·99). 흥미롭게도, PFS 중앙값은 FOLFOXIRI + 베바시주맙으로 치료받은 RAS-야생형 하위군에서 13.7개월(95% CI 10.1-18.1)인 반면, RAS-mut 환자에 대한 PFS 데이터는 제공되지 않았습니다. 그러나 이러한 RAS-mut 환자의 경우 PFS 중앙값(즉, 9.4개월) 제공된 Kaplan-Meier 곡선으로부터.

Regorafenib은 다중 막 결합 및 세포내 키나아제의 소분자 억제제입니다. 잘 알려진 항혈관신생 특성 외에도 regorafenib은 인간 결장암 세포주에서 덜 알려진 항증식 활성도 가지고 있습니다. 흥미롭게도, regorafenib은 환자 유래 CRC 이종이식편 단독 및 이리노테칸과의 조합의 성장을 강력하게 억제합니다. Regorafenib은 난치성 mCRC 환자, 국소 진행성, 절제 불가능 또는 전이성 GIST 환자 및 이전에 소라페닙으로 치료받은 간세포암 환자에 대해 승인되었습니다. 권장 용량은 각 28일 주기의 첫 21일 동안 1일 1회 160mg(40mg x 4정)을 경구 투여하는 것입니다. 2건의 3상 시험에서 표준 요법으로 진행된 mCRC 환자에서 위약보다 regorafenib이 전반적으로 유의미한 생존 이점을 보였다. mCRC 환자에서 화학요법과 병용했을 때 regorafenib의 안전성 및 효능 프로필을 연구한 2상 2상 시험. In vitro 데이터는 regorafenib과 그 대사물 M-2가 UGT1A1(uridine 5'diphospho-glucuronosyl tranferase A1) 및 UGT1A9(반면 M-5는 UGT1A1만 억제)에 의해 매개되는 글루쿠로니화를 억제하여 잠재적인 약동학적 상호작용을 유발함을 나타냅니다. Schultheis의 연구는 요법의 다양한 약물 구성 요소의 안전성 및 약동학적 상호 작용 측면에서 FOLFOX 또는 FOLFIRI에 regorafenib을 추가하는 것이 mCRC의 치료로 실현 가능한지 여부를 조사하기 위해 설계되었습니다. 45명의 환자가 2주마다 5-플루오로우라실 400 mg/m² 볼루스, 46시간 동안 2400 mg/m², 폴린산 400 mg/m², 옥살리플라틴 85 mg/m² 또는 이리노테칸 180 mg/m²으로 치료를 받았습니다.

4-10일에 환자는 1일 1회 경구로 regorafenib 160mg을 투여 받았습니다. 약물 관련 이상반응은 전체 환자 31명(69%)(FOLFOX 18명[72%] 및 FOLFIRI 13명[65%])에서 용량 조절, 용량 중단 또는 연구 치료의 영구적인 중단을 초래했습니다.

FOLFOX로 치료받은 환자의 52%와 FOLFIRI를 받은 환자의 65%에서 적어도 하나의 화학요법 구성요소의 용량 감소 또는 용량 중단이 관찰되었습니다. AE로 인한 5-플루오로우라실 용량 감소는 투여 주기의 18%에서 필요했습니다. 5-Fluorouracil 투여는 주기의 8%에서 생략되었습니다. 옥살리플라틴 및 이리노테칸 용량은 각각 11% 및 12% 감소되었고 투여 주기의 11% 및 5%에서 중단되었습니다. 사실, 레고라페닙은 화학요법과 병용하여 허용 가능한 내약성을 가졌습니다. 가장 빈번한 등급 3-4 AE는 호중구 감소증(45%), 수족 피부 반응(15%), 설사(10%) 및 저인산혈증(12%)이었습니다. 약동학과 관련하여, 이리노테칸의 곡선 아래 면적(AUC)은 주기 1(레고라페닙 투여 전)보다 주기 2(레고라페닙 투여 후)에서 상당히 더 높았습니다. AUC 값의 비율(주기 2:주기 1)은 1.28(90% 신뢰 구간[CI] 1.06 -1.54)이었습니다. 이리노테칸의 Cmax는 약간만 증가했고 t½(반감기)은 변하지 않았습니다. SN-38(이리노테칸의 대사산물)의 경우 AUC는 주기 1보다 주기 2에서 유의하게 더 높았습니다(비율 1.44, 90% CI 1.12-1.85). 반면 Cmax는 변경되지 않았습니다. 백금 및 5-플루오로우라실의 알려진 제거 경로와 일치하여, 레고라페닙과의 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았습니다. O'Neil의 연구는 처음에 옥살리플라틴 및 플루오로피리미딘 기반 요법으로 치료받은 환자를 위한 2차 요법으로 제공되었을 때 FOLFIRI에 레고라페닙을 추가하면 무진행생존(PFS)(위약-FOLFIRI군보다)이 개선되는지 여부를 보여주기 위해 설계되었습니다. 사용된 regorafenib/FOLFIRI 일정은 Schultheis가 제안한 것입니다(즉, 4일에서 10일까지 매일 irinotecan 180mg/m² + regorafenib 160mg을 포함하는 표준 FOLFIRI). 이 연구는 FOLFIRI에 regorafenib을 추가하면 FOLFIRI 단독에 비해 무진행생존(PFS)이 0.72의 HR(위험비)로 연장된다는 것을 입증하는 1차 평가변수를 충족했습니다. 종양 반응을 볼 때, 저자는 regorafenib(화학요법과 병용)이 위약과 화학요법을 병용한 것보다 더 많은 부분 반응을 제공한다는 것을 발견했습니다(35% 대 19%, p= 0.045). 이 조합은 대조군 화학 요법과 비교하여 독성이 거의 증가하지 않아 매우 견딜 수 있었습니다. 참고로, 상위 3개 항목에 대해 심각하다고 보고되었습니다(gr. 3-4) 이상반응, 호중구감소증, 설사, 저인산혈증은 환자의 각각 41%, 15%, 14%에서 보고되었다(위약군에서는 30%, 5%, 0%).

실제로, 다음 조건에서 FOLFIRINOX(5-플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴)와 같은 화학 삼중항제와 레고라페닙을 병용할 여지가 있습니다: UGT1A 다형성(최소 UGT1A1) 환자 통제, 이리노테칸 및 레고라페닙의 단계적 용량 증량, 필수 과립구 성장 인자 주사.