Sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Regorafenib in combinazione con FOLFIRINOX nei pazienti con carcinoma del colon-retto (FOLFIRINOX-R)

Il cancro del colon-retto (CRC) è una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello globale. Ci si può aspettare che più del 50% dei pazienti sviluppi una malattia metastatica e la maggior parte di questi pazienti richiederà una terapia sistemica palliativa. L'obiettivo primario per i pazienti che presentano metastasi epatiche tecnicamente resecabili è sicuramente la cura, con la resezione R0 come obiettivo primario. Di conseguenza, qualsiasi paziente con metastasi epatiche e/o polmonari limitate deve essere considerato un candidato per una potenziale resezione secondaria in quanto non esistono criteri che consentano ai medici di distinguere tra quei pazienti per i quali un trattamento puramente palliativo e quelli per i quali un trattamento potenzialmente curativo è appropriato. Sebbene i tempi di sopravvivenza siano leggermente più brevi per i pazienti sottoposti a terapia di conversione seguita da intervento chirurgico rispetto ai pazienti con malattia metastatica inizialmente resecabile, sono di gran lunga migliori rispetto a quando la resezione non viene eseguita affatto. La terapia di prima linea comprende comunemente i regimi doppietti di 5-fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino o irinotecan. L'aggiunta di terapie mirate, come bevacizumab (un agente anti-angiogenico puro che lega il VEGF-A circolante), cetuximab e panitumumab, a FOLFOX (5FU, oxaliplatino) o FOLFIRI (5FU, irinotecan) può essere utile per alcuni pazienti in migliorare la risposta del tumore e, infine, la sopravvivenza globale. La tripletta citotossica FOLFOXIRI (5FU, oxaliplatino, irinotecan) con o senza bevacizumab può essere un'opzione in pazienti idonei e motivati ​​selezionati quando è necessaria la citoriduzione (riduzione del tumore) per sottoporsi alla terapia di conversione.

Le mutazioni RAS si trovano in circa il 50% dei tumori mCRC. Queste mutazioni escludono i pazienti affetti dalla terapia diretta con il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Oltre al loro valore predittivo negativo, le mutazioni RAS possono anche portare informazioni prognostiche distinte. Modest ha studiato la prognosi in base allo stato RAS di un totale di 1239 pazienti con mCRC da cinque studi randomizzati che studiavano 2-CT. In realtà, PFS e OS sono stati significativamente influenzati dai sottogruppi molecolari. Il confronto multivariato della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) in pazienti con tumori mutanti rispetto a pazienti con tumori non mutati ha rivelato un effetto prognostico negativo delle mutazioni RAS. È interessante notare che il ruolo prognostico negativo di queste mutazioni è stato costantemente osservato in diversi regimi di trattamento (sottogruppi di pazienti trattati con irinotecan e oxaliplatino, nonché in pazienti trattati con bevacizumab e non bevacizumab). PFS e OS mediane erano 10,3 vs. 9,5 mesi e 26,9 vs. 21,1 mesi nei pazienti RAS-wildtype (e BRAF-wildtype) e RAS-mut, rispettivamente. Il consorzio TRIBE ha riferito che un 3-CT (FOLFOXIRI) combinato con bevacizumab ha fornito una PFS significativamente più lunga (l'endpoint primario dello studio) rispetto al 2-CT FOLFIRI più bevacizumab. Nel sottogruppo di pazienti RAS e BRAF wild-type, quelli nel gruppo FOLFOXIRI più bevacizumab hanno riportato una PFS mediana di 13,7 mesi (95% CI, 10,1-18,1) rispetto a 12,2 mesi (95%CI, 9,5-14,4) nel gruppo FOLFIRI più bevacizumab (HR 0,85, 95%CI 0,55-1,3).

Successivamente, lo stesso gruppo ha riferito che FOLFOXIRI più bevacizumab ha fornito una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto al gruppo FOLFIRI più bevacizumab (HR 0,80, 95%CI 0·65-0·98; p=0·03). Osservando la sopravvivenza in base allo stato RAS, Cremolini ha riferito che la OS mediana era di 37,1 mesi (IC 95%, 29,7-42,7) nel sottogruppo RAS- e BRAF-wild-type rispetto a 25,6 mesi (IC 95%, 22,4-28,6) nel gruppo Sottogruppo RAS-mut (HR 1,49, IC 95%, 1,11-1·99). È interessante notare che la PFS mediana è stata di 13,7 mesi (95% CI 10,1-18,1) nel sottogruppo RAS-wild-type trattato con FOLFOXIRI più bevacizumab, mentre i dati sulla PFS non sono stati forniti per i pazienti RAS-mut. Tuttavia, per questi pazienti RAS-mut, è stato possibile stimare la PFS mediana (cioè 9,4 mesi) dalla curva di Kaplan-Meier fornita.

Regorafenib è un inibitore a piccola molecola di più chinasi legate alla membrana e intracellulari. Oltre alle sue ben note proprietà antiangiogeniche, regorafenib ha anche attività antiproliferative meno note nelle linee cellulari di cancro del colon umano. È interessante notare che regorafenib inibisce potentemente la crescita di xenotrapianti di CRC derivati ​​dal paziente da solo e in combinazione con irinotecan. Regorafenib è approvato per i pazienti con mCRC refrattario, per i pazienti con GIST localmente avanzato, non resecabile o metastatico e per i pazienti con HCC precedentemente trattati con sorafenib. La dose raccomandata è di 160 mg (40 mg × 4 compresse) per via orale, una volta al giorno per i primi 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni. Due studi di fase III hanno dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per regorafenib rispetto al placebo nei pazienti con mCRC che sono progrediti con le terapie standard. Due studi di fase II hanno studiato il profilo di sicurezza ed efficacia di regorafenib in combinazione con la chemioterapia in pazienti con mCRC. I dati in vitro indicano che sia regorafenib che il suo metabolita M-2 inibiscono la glucuronidazione mediata da UGT1A1 (uridina 5'difosfo-glucuronosil transferasi A1) e UGT1A9 (mentre M-5 inibisce solo UGT1A1), innescando quindi potenziali interazioni farmacocinetiche. Lo studio di Schultheis è stato progettato per esplorare se l'aggiunta di regorafenib a FOLFOX o FOLFIRI potesse essere fattibile come trattamento dell'mCRC, in termini di sicurezza e interazioni farmacocinetiche dei vari componenti farmacologici del regime. Quarantacinque pazienti sono stati trattati ogni 2 settimane con 5-fluorouracile 400 mg/m² in bolo, quindi 2400 mg/m² in 46 ore, acido folinico 400 mg/m² e oxaliplatino 85 mg/m² o irinotecan 180 mg/m².

Nei giorni 4-10, i pazienti hanno ricevuto regorafenib 160 mg per via orale una volta al giorno. Gli eventi avversi correlati al farmaco hanno comportato la modifica della dose, l'interruzione della dose o l'interruzione permanente del trattamento in studio in 31 (69%) pazienti in totale (18 [72%] FOLFOX e 13 [65%] FOLFIRI).

La riduzione o l'interruzione della dose di almeno uno dei componenti della chemioterapia è stata osservata nel 52% dei pazienti trattati con FOLFOX e nel 65% dei pazienti trattati con FOLFIRI. Una riduzione della dose di 5-fluorouracile a causa di eventi avversi è stata necessaria nel 18% dei cicli somministrati. La somministrazione di 5-fluorouracile è stata omessa nell'8% dei cicli. Le dosi di oxaliplatino e irinotecan sono state ridotte rispettivamente dell'11% e del 12% e interrotte rispettivamente nell'11% e nel 5% dei cicli somministrati. In realtà, regorafenib aveva una tollerabilità accettabile in combinazione con la chemioterapia. Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati: neutropenia (45%), reazione cutanea mano-piede (15%), diarrea (10%) e ipofosfatemia (12%). Per quanto riguarda la farmacocinetica, l'area sotto la curva (AUC) di irinotecan era significativamente più alta nel ciclo 2 (dopo la somministrazione di regorafenib) rispetto al ciclo 1 (prima della somministrazione di regorafenib); il rapporto dei valori AUC (ciclo 2:ciclo 1) era 1,28 (intervallo di confidenza al 90% [CI] 1,06 -1,54). La Cmax dell'irinotecan è aumentata solo leggermente e il t½ (emivita) è rimasto invariato. Per SN-38 (metabolita dell'irinotecan), l'AUC era significativamente più alta nel ciclo 2 rispetto al ciclo 1 (rapporto 1,44, 90% CI 1,12-1,85), mentre Cmax è rimasto invariato. In linea con le vie di eliminazione note del platino e del 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica con regorafenib. Lo studio di O'Neil è stato progettato per mostrare se l'aggiunta di regorafenib a FOLFIRI migliora la PFS (rispetto a un braccio placebo-FOLFIRI) quando somministrato come terapia di seconda linea per i pazienti trattati inizialmente con terapia a base di oxaliplatino e fluoropirimidina. La schedula regorafenib/FOLFIRI utilizzata era quella proposta da Schultheis (ovvero FOLFIRI standard con irinotecan 180 mg/m² più regorafenib 160 mg al giorno dal giorno 4 al giorno 10). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando che l'aggiunta di regorafenib a FOLFIRI prolunga la PFS rispetto al solo FOLFIRI con un HR (Hazard Ratio) di 0,72. Osservando la risposta del tumore, gli autori hanno scoperto che regorafenib (combinato alla chemio) ha fornito risposte più parziali rispetto al placebo più chemio (35% vs. 19%, p= 0,045). La combinazione è risultata molto tollerabile, con un modesto aumento della tossicità rispetto al regime chemioterapico di controllo. Da segnalare, per quanto riguarda i primi 3 gravi segnalati (gr. 3-4) Eventi avversi, neutropenia, diarrea e ipofosfatemia sono stati riportati rispettivamente nel 41%, 15% e 14% dei pazienti (rispetto al 30%, 5% e 0% nel gruppo placebo).

In realtà, c'è spazio per combinare regorafenib con una tripletta chemio come FOLFIRINOX (5-fluorouracile, irinotecan, oxaliplatino) alle seguenti condizioni: controllo dei pazienti con polimorfismi UGT1A (almeno UGT1A1), aumento graduale della dose di irinotecan e regorafenib, iniezioni di fattore di crescita dei granulociti.