進行性胆道がんにおける DDR 標的薬剤の DDR アンブレラ研究

包含基準:

1. -書面によるインフォームドコンセントと、スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、対象から取得した現地で必要な承認
2. -研究開始時の年齢> 20歳
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
4. > 16週の平均余命
5. 肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん、乳頭がんなどの組織学的に証明されたBTC
6. 切除不能または再発
7. 進行したBTCに対する一次化学療法に失敗した（IOは許可されていません）
8. ベースラインでコンピューター断層撮影法 (CT) (CT が禁忌である磁気共鳴画像法 [MRI]) によって正確に評価でき、RECIST 1.1 に従って繰り返し評価するのに適した、少なくとも 1 つの測定可能な病変。
9. 体重 >30kg (デュルバルマブ コホートの場合)

10. -以下に定義するように、研究治療の投与前28日以内に測定された適切な正常な臓器および骨髄機能：

    • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（過去28日以内に輸血を受けていないオラパリブコホートでは> 10）
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • 血小板数≧100×109/L
    • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 （これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない状態で主に非抱合型である持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。）
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合、その場合は ULN の 5 倍以下でなければならない)
    • 患者は、Cockcroft-Gault 式を使用するか、24 時間尿検査に基づいて推定されるクレアチニン クリアランスが 51 mL/分以上である必要があります。

    推定クレアチニンクリアランス = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)血清クレアチニン (mg/dL) x 72

    - a ここで、女性は F=0.85、男性は F=1 です。

11. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。

閉経後は次のように定義されます。

• 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
• 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
• -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
• 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
• 外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術） 12. 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後 6 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります ([許容される方法については付録 H を参照])。 -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

1. -過去3週間の間に治験薬を使用した別の臨床試験に参加した
2. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
3. -オラパリブを含む、免疫チェックポイント阻害剤、ATRまたはPARP阻害剤による以前の治療。
4. -オラパリブコホートの研究に参加する前の過去120日間の全血輸血（パックされた赤血球と血小板輸血は、治療の28日前以外は許容されます
5. -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り
6. -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領 治験薬の初回投与から21日以内.2 免疫療法の最低ウォッシュアウト期間は 42 日間です

7. 平均 QT 間隔:

   平均安静補正 QT 間隔 (QTc) 女性で 470 ミリ秒以上、男性で 450 ミリ秒以上、フレデリシア式を使用して 2 ～ 5 分間隔で 3 つの心電図 (ECG) から取得

   -うっ血性心不全、不安定狭心症、急性心筋梗塞、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の直接の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死などのQTc延長または不整脈イベントのリスクを高める要因ペースメーカーや投薬で制御されていない年齢、伝導異常。

8. -AZD6738 +デュルバルマブコホートでは、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは生理学的用量での全身性コルチコステロイドを除いて、デュルバルマブの初回投与前14日以内（デュルバルマブを新規薬剤と併用する場合は28日を使用）の免疫抑制薬の現在または以前の使用。プレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドを 10 mg/日を超えてはなりません。 以下は、この基準の例外です

   以下は、この基準の例外です。

   • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
   • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
   • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）

   また、現在または過去6か月以内に次の心臓病のいずれか（該当する場合、ニューヨーク心臓協会（NYHA）≥クラス2による）：

   • 不安定狭心症
   • -うっ血性心不全または既知の減少したLVEF <55％
   • 急性心筋梗塞
   • ペースメーカーや投薬でコントロールできない伝導異常。 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック
   • 重大な心室または上室性不整脈。 （他の心臓の異常がない慢性レートコントロール心房細動の患者は適格です）
   • 脳灌流の問題のリスクがある患者、例えば、頸動脈狭窄または失神前または失神エピソードの病歴、TIAの病歴 臨床的介入を必要とするコントロールされていない高血圧（グレード2以上）。

9. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上。ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く -グレード2以上の神経障害を有する患者は、研究医。

   デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。

10. -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
11. -治験薬の初回投与から4週間以内に、骨髄の30％以上または広い範囲の放射線を照射する放射線療法治療
12. -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。 患者は大手術の影響から回復している必要があります
13. 同種臓器移植の歴史。

14. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
    • 食事のみで管理されているセリアック病患者
15. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう

16. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

    • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
    • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
    • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
17. 軟髄膜癌腫症の病歴
18. 脳転移または脊髄圧迫。 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
19. 活動性原発性免疫不全症の病歴
20. -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性HIV 1/2抗体）を含む活動性感染症または免疫不全患者。 -単純なHBVキャリア、過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する被験者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の被験者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
21. -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
22. 妊娠中または授乳中の女性患者。
23. -スクリーニングから治験薬の6か月後まで効果的な避妊を採用する意思がない、生殖能力のある男性または女性の患者。 （男性患者の精子提供を含む）
24. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
25. -ILDの過去の病歴、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎、または臨床的に活動的な間質性肺疾患の証拠。
26. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはオラパリブコホートのMDS / AMLを示唆する特徴を持つ患者
27. オラパリブ コホートでは、既知の強力な薬剤の併用（例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) CYP3A 誘導剤 (例. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、3 週間であるセントジョーンズワートを除いて、5 つの半減期です。
28. オラパリブ コホートの場合、以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植 (dUCBT)。
29. AZD6738 コホートの場合、毛細血管拡張性運動失調症の診断。
30. AZD6738の十分な吸収を妨げる臨床的に重大な後遺症を伴う、難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患または以前の重大な腸切除。
31. AZD6738 コホートの場合、血尿: 顕微鏡またはディップスティックで +++。
32. AZD6738 コホートの場合、相対低血圧 (< 100/60 mmHg) または臨床的に関連する起立性低血圧 (> 20 mmHg の血圧低下を含む) の患者。
33. -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。
34. 研究の計画および/または実施への関与
35. -現在の研究における以前の登録<<または無作為化>>