Estudio DDR-Umbrella de agentes dirigidos a DDR en el cáncer de vías biliares avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad > 20 años al momento de ingreso al estudio
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
4. Esperanza de vida > 16 semanas
5. BTC comprobado histológicamente, incluido colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ampolla de vater
6. irresecable o recurrente
7. Fracasó en la quimioterapia de primera línea para su BTC avanzado (IO no está permitido)
8. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante tomografía computarizada (TC) (imagen por resonancia magnética [IRM] cuando la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para la evaluación repetida según RECIST 1.1.
9. Peso corporal >30 kg (para la cohorte de durvalumab)

10. Función normal adecuada de órganos y médula medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (>10 para la cohorte de olaparib sin transfusión en los 28 días anteriores)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). (Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
    • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas:

    Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72

    - a donde F=0,85 para mujeres y F=1 para hombres.

11. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.

La posmenopausia se define como:

• Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
• Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
• Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
• menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
• esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía) 12. Los pacientes varones deben usar un condón durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva ([consulte el apéndice H para conocer los métodos aceptables]) si están en edad fértil 13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas
2. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
3. Cualquier tratamiento previo con inhibidor del punto de control inmunitario, ATR o inhibidor de PARP, incluido Olaparib.
4. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio en la cohorte de olaparib (las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables fuera de los 28 días previos al tratamiento
5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
6. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio .2 El período de lavado mínimo para la inmunoterapia es de 42 días.

7. Intervalo QT medio:

   Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg para mujeres y >450 para hombres, obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con 2-5 minutos de diferencia utilizando la fórmula de Fredericia

   - Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años. de edad, alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación.

8. En la cohorte AZD6738+Durvalumab, uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días (uso 28 días si se combina durvalumab con un agente nuevo) antes de la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes

   Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

   Además, Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses (según la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 2 cuando corresponda):

   • Angina de pecho inestable
   • Insuficiencia cardíaca congestiva o FEVI reducida conocida < 55 %
   • Infarto agudo del miocardio
   • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
   • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas, p. (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
   • Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, antecedentes médicos de estenosis carotídea o episodios presincopales o sincopales, antecedentes de AIT Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiere intervención clínica.

9. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Médico del estudio.

   Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

10. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
11. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
13. Historia del trasplante alogénico de órganos.

14. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

16. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
17. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
18. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
19. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
20. Pacientes con infección activa o inmunocomprometidos, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los sujetos con portador simple de VHB, una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
21. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
22. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
23. Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 6 meses después del fármaco del estudio. (incluida la donación de esperma para pacientes masculinos)
24. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
25. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
26. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de SMD/LMA para la cohorte de olaparib
27. Para la cohorte de olaparib, el uso concomitante de potentes conocidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) Inductores de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de cinco vidas medias, excepto para la hierba de San Juan, que es de 3 semanas.
28. Para la cohorte de olaparib, trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
29. Para la cohorte AZD6738, diagnóstico de ataxia telangiectasia.
30. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que imposibiliten la absorción adecuada de AZD6738.
31. Para la cohorte AZD6738, hematuria: +++ en microscopía o tira reactiva.
32. Para la cohorte AZD6738, pacientes con hipotensión relativa (<100/60 mmHg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de >20 mmHg.
33. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
34. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
35. Inscripción previa <<o aleatorización>> en el presente estudio