DDR-paraplystudie av DDR-målrettingsmidler ved avansert galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Alder > 20 år ved studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Forventet levealder > 16 uker
5. Histologisk bevist BTC, inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk gallekanalkreft, galleblærekreft, ampulla av vater-kreft
6. Uoperable eller tilbakevendende
7. Mislyktes i 1.-linje kjemoterapi for deres avanserte BTC (IO er ikke tillatt)
8. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansavbildning [MRI] der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 1.1.
9. Kroppsvekt >30 kg (for durvalumab-kohort)

10. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (>10 for olaparib-kohort uten transfusjon i løpet av de siste 28 dagene)
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). (Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med legen sin.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
    • Pasienter må ha kreatininclearance estimert til ≥51 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve:

    Estimert kreatininclearance = (140 år [år]) x vekt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72

    - a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.

11. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1.

Postmenopausal er definert som:

• Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
• Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
• stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
• kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
• kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) 12. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon ([se vedlegg H for akseptable metoder]) hvis de er i fertil alder 13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 ukene
2. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
3. Eventuell tidligere behandling med immunsjekkpunkthemmer, ATR- eller PARP-hemmer, inkludert Olaparib.
4. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før start til studien i olaparib-kohort (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable utenom 28 dager før behandling
5. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
6. Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet .2 Minimum utvaskingsperiode for immunterapi er 42 dager

7. Gjennomsnittlig QT-intervall:

   Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek for kvinner og >450 for menn, oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved bruk av Fredericia-formelen

   - Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, akutt hjerteinfarkt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år alder, ledningsavvik som ikke kontrolleres med pacemaker eller medisiner.

8. I AZD6738+Durvalumab-kohorten, nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager (bruk 28 dager hvis du kombinerer durvalumab med et nytt middel) før den første dosen av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider, som fysiologiske doser må ikke overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet

   Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

   Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene (av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 der det er aktuelt):

   • Ustabil angina pectoris
   • Kongestiv hjertesvikt eller kjent redusert LVEF < 55 %
   • Akutt hjerteinfarkt
   • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk
   • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier, f.eks. (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert)
   • Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, for eksempel sykehistorie med carotisstenose eller pre-synkopale eller synkopale episoder, historie med TIA Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever klinisk intervensjon.

9. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene Pasienter med Grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med Studer lege.

   Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

10. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
11. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
12. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
13. Historie om allogen organtransplantasjon.

14. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
15. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

16. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
17. Historie med leptomeningeal karsinomatose
18. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
19. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
20. Aktiv infeksjon eller immunkompromitterte pasienter inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med enkel HBV-bærer, en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
21. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
22. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
23. Mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter studiemedisinen. (inkludert sæddonasjon for mannlige pasienter)
24. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
25. Tidligere medisinsk historie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
26. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML for olaparib-kohort
27. For olaparib-kohort, samtidig bruk av kjent potent (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av studiebehandlingen er fem halveringstider, bortsett fra johannesurt, som er 3 uker.
28. For olaparib-kohort, tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
29. For AZD6738-kohort, diagnose av ataksi telangiectasia.
30. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738.
31. For AZD6738-kohort, hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne.
32. For AZD6738-kohort, pasienter med relativ hypotensjon (<100/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på >20 mmHg.
33. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
34. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
35. Tidligere påmelding <<eller randomisering>> i denne studien