DDR-Umbrella-tanulmány DDR célzószerekről előrehaladott epeúti rákban

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély a vizsgálati alanytól a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
2. Életkor > 20 év a tanulmányba lépéskor
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
4. Várható élettartam > 16 hét
5. Szövettanilag bizonyított BTC, beleértve az intrahepatikus cholangiocarcinomát, extrahepatikus epevezetékrákot, epehólyagrákot, vaterrák ampulláját
6. Nem reszekálható vagy visszatérő
7. Nem sikerült az 1. vonalbeli kemoterápia a fejlett BTC miatt (az IO nem engedélyezett)
8. Legalább egy mérhető elváltozás, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető számítógépes tomográfiával (CT) (mágneses rezonancia képalkotás [MRI], ahol a CT ellenjavallt), és alkalmas a RECIST 1.1 szerinti ismételt értékelésre.
9. Testtömeg >30 kg (durvalumab kohorsz esetén)

10. Megfelelő normális szerv- és csontvelő-funkció az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (>10 az olaparib csoportban, transzfúzió nélkül az előző 28 napon belül)
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
    • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). (Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤5-szörösének kell lennie
    • A Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján a betegek kreatinin-clearance-ének ≥51 ml/percnek kell lennie:

    Becsült kreatinin-clearance = (140 éves kor [év]) x súly (kg) (x F)a szérum kreatinin (mg/dl) x 72

    - a ahol F=0,85 a nőknél és F=1 a férfiaknál.

11. Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon.

A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

• Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
• Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
• sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
• kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
• sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás) 12. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 6 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk ([az elfogadható módszereket lásd a H mellékletben]), ha fogamzóképes korúak 13. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hét során
2. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
3. Bármilyen korábbi immunellenőrzési pont-gátlóval, ATR- vagy PARP-gátlóval végzett kezelés, beleértve az Olaparib-ot is.
4. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban az olaparib kohorszban (a vörösvértestek és vérlemezke transzfúziók a kezelést megelőző 28 napon kívül is elfogadhatók
5. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
6. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) beérkezése a vizsgált gyógyszer első adagját követő 21 napon belül .2 Az immunterápia minimális kiürülési ideje 42 nap

7. Átlagos QT intervallum:

   Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec nőknél és >450 msec férfiaknál, 3 elektrokardiogramm (EKG) alapján, 2-5 perces eltéréssel a Fredericia képlet alapján

   - Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, akut miokardiális infarktus, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál. életkor, pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott ingervezetési rendellenesség.

8. Az AZD6738+Durvalumab kohorszban az immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása 14 napon belül (28 nap, ha a durvalumabot új szerrel kombinálják) a durvalumab első adagja előtt, az intranazális és inhalációs kortikoszteroidok vagy a szisztémás kortikoszteroidok kivételével, amelyek fiziológiás dózisban nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. Az alábbiak kivételek e kritérium alól

   A következők kivételek e kritérium alól:

   • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
   • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
   • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)

   Továbbá, az alábbi szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban (a New York Heart Association (NYHA) szerint ≥ 2. osztály, ahol alkalmazható):

   • Instabil angina pectoris
   • Pangásos szívelégtelenség vagy ismerten csökkent LVEF < 55%
   • Akut miokardiális infarktus
   • Pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk
   • Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák pl. (krónikus frekvencia-kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek egyéb szívelégtelenség hiányában támogathatók)
   • Azok a betegek, akiknél fennáll az agyi perfúziós problémák kockázata, például a kórelőzményben carotis stenosis vagy pre-syncopalis vagy syncopalis epizódok, a kórtörténetben szereplő TIA-k Klinikai beavatkozást igénylő, kontrollálatlan magas vérnyomás (2. fokozat vagy magasabb).

9. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek. A ≥2 fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik, miután konzultáltak az orvossal. Tanulmányi orvos.

   Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.

10. Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
11. Radioterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
12. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden nagyobb műtét következményeiből
13. Allogén szervátültetés története.

14. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabilak a hormonpótlásban
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
15. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.

16. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥5 évvel az IP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
17. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
18. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt mindaddig, amíg ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és 28 napig klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak.
19. Aktív primer immunhiány anamnézisében
20. Aktív fertőzésben vagy immunhiányos betegekben, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet), hepatitis B-t, hepatitis C-t vagy humán immunhiányos vírust (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok az alanyok, akiknek egyszerű HBV-hordozójuk van, HBV-fertőzésük múltban vagy megszűnt (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmasak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív alanyok csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
21. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
22. Terhes vagy szoptató nőbetegek.
23. Reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy női betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgált gyógyszer bevételét követő 6 hónapig. (beleértve a férfi betegek spermaadását is)
24. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
25. ILD, gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely jele.
26. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS-re/AML-re utaló jellemzőkkel rendelkező betegek az olaparib-kohorszban
27. Az olaparib kohorsz esetében ismert erős hatású (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak öt felezési idő, kivéve az orbáncfű esetében, amely 3 hét.
28. Olaparib kohorsz, korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT).
29. Az AZD6738 kohorsz esetében az ataxia telangiectasia diagnózisa.
30. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős bélreszekció, klinikailag jelentős következményekkel, amelyek kizárják az AZD6738 megfelelő felszívódását.
31. AZD6738 kohorsz esetén haematuria: +++ mikroszkópon vagy mérőpálcán.
32. Az AZD6738 kohorsz esetében relatív hipotenzióban (<100/60 Hgmm) vagy klinikailag jelentős ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegek, beleértve a >20 Hgmm-nél nagyobb vérnyomásesést.
33. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
34. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
35. Korábbi beiratkozás <<vagy randomizáció>> a jelen tanulmányban